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作者 | 周亦川
编辑 | 李冬梅
近日张文宏教授团队发布最新研究，聚焦利福平耐药结核病（RR-TB）短程治疗中的获得性耐药（ADR）问题。研究通过全基因组测序（WGS）技术系统分析了不同短程方案下耐药突变的发生规律及影响因素，结果显示，有14%的患者在治疗过程中出现获得性耐药突变，其中吡嗪酰胺和贝达喹啉成为耐药“重灾区”。该研究在《Clinical Microbiology and Infection》杂志发布，为优化耐药结核治疗策略、降低耐药传播风险提供了重要临床证据。
结核病仍是全球头号传染性杀手，利福平耐药结核病因治疗难度大、预后差成为防控难点。短程治疗方案凭借疗程短、口服便利等优势成为利福平耐药结核病治疗重要方向，但其中获得性耐药的发生风险、演变特征及影响尚不明确，相关数据匮乏。
本研究基于TB-TRUST系列临床试验，纳入全国多中心443例利福平耐药肺结核的患者，系统分析了含贝达喹啉方案、无贝达喹啉口服方案及WHO 推荐含注射剂方案三类短程治疗中获得性耐药的发生情况。
精准监测：全基因组测序揭示耐药演变规律
本研究是一项基于临床试验的嵌套研究，纳入2020 年6月至2022年1月期间参与TB-TRUST及TB-TRUST plus临床试验的利福平耐药肺结核患者。研究根据患者分子药敏结果分配治疗方案：无氟喹诺酮及二线注射剂耐药者随机接受无贝达喹啉口服方案或含注射剂方案；氟喹诺酮耐药者接受贝达喹啉为核心的口服短程方案。
所有患者规范随访并定期痰培养，对至少获得两株培养阳性菌株且成功完成WGS测序的114例患者进行核心分析。通过WGS技术检测耐药相关基因突变，定义获得性耐药为新发耐药突变或原有未固定突变固定化，同时分析克隆干扰（宿主内异质性耐药持续存在）现象及与治疗依从性、临床结局的关联，随访期持续至治疗启动后 78 周。
核心发现：获得性耐药风险突出，依从性是关键影响因素
研究结果显示，114例纳入分析的患者中，16例患者（14.0%；95% CI：8.8%—21.6%）发生至少1次获得性耐药事件，共记录17例获得性耐药事件，中位发生时间为治疗启动后17天（范围14—605天），提示部分患者在治疗早期即可能出现耐药突变。
1. 不同药物获得性耐药发生率差异显著
获得性耐药发生率最高的药物为吡嗪酰胺（8.6%；95% CI：4.0%—17.5%），其次为贝达喹啉（4.5%；95% CI：1.9%—10.1%）、乙胺丁醇（4.2%；95% CI：1.2%—14.0%）、氟喹诺酮类（4.0%；95% CI：1.6%—9.8%）和氯法齐明（3.6%；95% CI：1.4%—8.9%）。值得关注的是，利奈唑胺和环丝氨酸未检测到获得性耐药事件，为临床用药选择提供了参考。
2. 治疗依从性与获得性耐药密切相关
治疗依从性差的患者获得性耐药发生率显著高于依从性良好者（31.1% vs. 11.2%，p=0.048）。研究中，完成方案规定治疗（治疗期间接受≥80%剂量，且治疗时长在规定时间的120%以内）的患者获得性耐药风险更低，提示规范用药是避免耐药产生的关键环节。
3. 克隆干扰现象普遍存在
8例患者检测到克隆干扰现象，涉及氟喹诺酮类（3 例）、乙胺丁醇（2 例）和吡嗪酰胺（3 例），表现为宿主内耐药突变菌株与敏感菌株共存。尽管本研究未发现克隆干扰与不良结局直接相关，但这类现象仍需纳入耐药监测体系，因其可能为后续耐药爆发埋下隐患。
4. 不同治疗方案的获得性耐药特征
含注射剂方案：贝达喹啉和氯法齐明获得性耐药发生率均为4.3%，吡嗪酰胺为6.1%；无贝达喹啉口服方案：吡嗪酰胺获得性耐药发生率最高（9.4%），贝达喹啉和氯法齐明均为2.1%；贝达喹啉为核心方案：氟喹诺酮类获得性耐药发生率达33.3%，贝达喹啉为11.1%，氯法齐明为5.6%。
此外，研究发现贝达喹啉与氯法齐明之间可能存在交叉耐药，3例接受无贝达喹啉方案的患者仍出现了贝达喹啉耐药突变，需引起临床重视。
临床启示：优化短程治疗，筑牢耐药防线
本研究通过大样本多中心数据及明确计算标准，证实含新型抗结核药物的短程方案仍存在不可忽视的获得性耐药风险，为临床实践提供三大启示：
1、强化依从性管理：依从性差是耐药重要危险因素，推行直接面视下治疗（DOT）、加强患者教育和随访，是降低耐药风险的关键。
2、精准监测耐药演变：WGS技术可早期发现耐药突变和克隆干扰，建议RR-TB患者治疗期间定期耐药监测，尤其是早期和病情反复者，及时调整方案。
3、个体化方案调整：优先选择利奈唑胺、环丝氨酸等耐药风险较低的药物组合；采用贝达喹啉为核心方案时，需警惕氟喹诺酮类高耐药风险，加强联合用药合理性。
目前，利福平耐药结核病的短程治疗已成为全球防控的重要策略，但获得性耐药的发生可能削弱其治疗效果并加速耐药传播。本研究首次系统揭示了我国利福平耐药结核病患者短程治疗中获得性耐药的发生规律，强调了依从性管理和精准监测的重要性。未来需进一步开展更大规模研究，探索获得性耐药与治疗结局的长期关联，优化方案设计，为耐药结核的精准防控提供更坚实的科学支撑。
