图说 / 北京协和医院联合药物所专家发现系统性红斑狼疮相关肺动脉高压重要遗传因素
出品 | 搜狐健康
作者 | 北京协和医院风湿免疫科
监制 | 北京协和医院 吴沛新
主编 | 北京协和医院 段文利
编辑 | 北京协和医院 傅谭娉、陈恔；搜狐健康 刘家碧
近日，北京协和医院风湿免疫科曾小峰主任医师、李梦涛主任、赵久良副主任团队与中国医学科学院药物研究所杜冠华教授团队合作，首次通过大样本遗传分析发现了系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的重要遗传因素——TRAF5基因罕见编码变异，深入揭示了系统性红斑狼疮相关肺动脉高压发生发展的关键机制。研究成果已在The Innovation在线发表。
肺动脉高压（PAH）是系统性红斑狼疮（SLE）最危险的并发症之一，起病隐匿、预后极差。北京协和医院与药物所专家团队依托中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）的前瞻性队列，通过全外显子组测序分析，在241例系统性红斑狼疮相关肺动脉高压（SLE-PAH）患者、736例系统性红斑狼疮非肺动脉高压（SLE非PAH）患者及996例健康对照中展开遗传学研究。基因负荷分析显示，TRAF5基因的罕见有害变异在SLE-PAH患者中显著富集（3.78%），显著高于SLE非PAH组（1.37%）和健康对照组（1.13%）。体外实验证实，TRAF5基因的罕见有害变异导致TRAF5蛋白表达下降或功能丧失。
为阐明TRAF5在疾病发生中的作用，团队构建了TRAF5基因敲除小鼠，并建立SLE-PAH模型。结果表明，TRAF5基因敲除小鼠在建立SLE-PAH模型过程中生存率显著下降，其典型PAH病理改变加重。与之相对的是，肺动脉内皮细胞特异性TRAF5过表达则能缓解模型小鼠的肺动脉高压表型，显示出其潜在治疗价值。
本研究首次确立TRAF5罕见变异为SLE-PAH的重要遗传风险因素，并从动物模型、单细胞测序到细胞实验多层面系统阐明TRAF5罕见变异促进系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的机制，为SLE-PAH的早期预警提供了新型生物标志物，也为靶向治疗策略的开发奠定了理论基础。
