总体内容

重点围绕化学仿制药TDS黏附性评估的临床试验，讨论了试验的总体设计考虑、试验制剂、对照选择、研究人群、贴敷条件、评估方法、终点指标与统计分析等临床试验关键设计要素。

关键设计

1）必要性：一般情况下，仿制药应开展临床黏附试验作为支持其与参比制剂一致性的重要数据，对于新患者人群、应用部位、敷用时间、规格以及药学变更(如处方、辅料、关键工艺变更)如影响黏附性也应考虑开展必要的研究。

2）基本设计：建议采用单次给药、随机、对照、评估者盲法设计。可作为独立研究开展，也可与药代动力学研究合并进行。

3）规格要求：建议使用拟议药物TDS的最大规格进行试验，因为较大的TDS 可能因身体运动引起的扭转应变和屈曲而增加脱落的风险，除非因产品特性或安全性问题另有说明。

4）对照的选择：一般情况下，仿制药TDS的皮肤黏附性评估试验应以参比制剂（RLD）作为对照。

5）评估方法：可采用视觉评估（主要方法），并使用经过验证的五点黏附性评分量表。

6）终点指标：对于仿制药申请，推荐使用平均黏附评分（MAS）作为主要终点。

7）统计分析：基于仿制药与RLD TDS的总体MAS的差值进行非劣效性检验。

刺激性和致敏性评估的临床试研究要求

总体内容

重点围绕化学仿制药TDS刺激性和致敏性评估的临床试验，讨论了试验的总体设计考虑、试验制剂、对照选择、研究人群、贴敷条件、评估方法、终点指标与统计分析等临床试验关键设计要素。

关键设计

1）必要性：一般情况下，已知RLD存在皮肤刺激或致敏风险的仿制药，应开展临床刺激和致敏试验；对于TDS处方、辅料或生产工艺发生可能影响皮肤反应的关键变更，均需进行系统的皮肤I/S评估。

2）基本设计：建议采用随机、对照、评估者盲法的试验设计。

3）样本量：申请人可在一项研究中评价皮肤 I/S反应；为评估皮肤 I/S 潜在风险，需纳入足够的样本量以满足评价要求。

注：根据FDA《Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》：每个方案人群中至少包括 200 例可评价的受试者。

4）规格要求：建议在安全用药剂量范围内，使用仿制药TDS的最大规格进行试验，以评估I/S反应最强的情况。如果因安全问题不允许同一受试者在21天的诱导期中同时敷用2种完整的TDS，则可以考虑将原 TDS 切割成更小尺寸的TDS 单元。在这种情况下，受试制剂和参比制剂均应具有可以非破坏性切割成较小TDS 单元的设计。

5）研究阶段：通常包括21天诱导期、14～17天的休息期和激发期。

6）对照的选择：一般情况下，仿制药TDS 的皮肤I/S反应评估试验应以RLD作为对照。

7）评估方法：应采用经过验证的标准化评分系统来评估皮肤反应。可以应用皮肤反应评分(0~7分)和其他效应评分(A-H)两项皮肤反应评分量表，对参与者的皮肤反应进行综合评分。

8）终点指标：

刺激性：推荐以平均刺激评分（MIS）作为刺激性的主要评价指标；

过敏性：推荐以每种TDS中观察到的可能存在潜在致敏反应的参与者数量和百分比(%)为致敏性分析的主要终点。

9）统计分析：

刺激性：应基于仿制药与RLD TDS的MIS总平均数的差值进行非劣效检验。

过敏性：对于激发期或再激发期的潜在致敏反应，申请人需证明仿制药与 RLD TDS 的致敏性相似。

FDA个例指南要求

以下四个品种的FDA个例指南（PSG）均要求开展黏附性能、皮肤刺激性和致敏潜力的研究（如下表）。

[注]是否需要开展临床终点的生物等效研究，与品种特性相关。FDA对于局部皮肤外用仿制药的评价要求因具体品种而异。在没有其他替代方案时，会直接要求通过临床终点的生物等效性研究进行评价。临床终点等效研究是证明皮肤外用仿制药与参比制剂治疗等效的“金标准”。

国内现行要求及未来趋势

以上四个品种目前在国内的临床登记情况，均无粘附性、刺激性和过敏性的临床登记记录，应该是与目前国内尚无该方面的指导原则要求有关。

待该《化学仿制药透皮和局部给药系统黏附性和刺激性致敏性评估的临床试验技术指导原则（征求意见稿）》转正后，对于透皮和局部给药系统（TDS）的化学仿制药，即包括可能描述或称为贴片、透皮贴剂或缓释膜的固态制剂产品，国内应该也会要求开展黏附性能、皮肤刺激性和致敏潜力的研究。

其它--关于临床刺激性和过敏性研究，是否可代替非临床刺激性和过敏性研究？

对于透皮和局部给药系统(TDS)，如已开展人体临床刺激性和过敏性评估，则可豁免非临床刺激性和过敏性研究，因为刺激性和过敏性研究是影响TDS安全性和有效性的关键因素（不仅仅是非临床制剂安全性）。