人表皮生长因子受体2（HER2）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不良。德曲妥珠单抗（T-DXd）是首个获批用于治疗HER2突变型转移性NSCLC患者的靶向治疗药物，但针对HER2非19/20外显子突变患者的证据较为稀缺。本文报告了 4 例携带HER2非19/20外显子突变的转移性NSCLC患者接受德曲妥珠单抗治疗的治疗信息和结局。4 例患者均为转移性肺腺癌，且对德曲妥珠单抗治疗达到部分缓解。1 例 57 岁女性患者携带HER2 17外显子V659E突变，接受德曲妥珠单抗作为后线治疗。治疗仍在进行中，无进展生存期（PFS）已达 13 个月。3 例患者接受德曲妥珠单抗一线治疗。1 例携带HER2 3外显子T126A突变的患者在治疗 16 个月后出现疾病进展。另外 2 例患者（1 例携带HER2 21外显子H878Y突变，1 例携带HER2 17外显子V659E突变）仍在继续接受德曲妥珠单抗治疗，两者的PFS均超过 6 个月。这4例患者均未发生间质性肺病或 ≥3 级不良事件。德曲妥珠单抗在携带HER2非19/20外显子突变的转移性NSCLC患者中具有可观的潜力，值得在大样本研究中进一步验证。
背 景
肺癌是全球最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因，2022 年全球新发病例 248 万例，死亡病例 182 万例。大多数肺癌患者（85%）患有非小细胞肺癌（NSCLC）。人表皮生长因子受体2（HER2）突变存在于约 2% 的NSCLC病例中，且与不良预后相关。HER2突变的主要位置是20外显子和19外显子，而HER2非19/20外显子突变仅占HER2突变型NSCLC病例的约 20%。HER2突变型转移性NSCLC的首选一线治疗方案参考无驱动癌基因的转移性NSCLC（含铂化疗±免疫治疗）。疾病进展后，可选择单药化疗或免疫治疗。越来越多的生物标志物研究旨在预测治疗疗效并辅助决策，尤其是在免疫治疗时代。然而，这些治疗对HER2突变型晚期NSCLC患者的获益有限，反映出该人群对有效治疗的未满足需求。
尽管过去几十年抗HER2药物取得了巨大发展，但其在HER2突变型NSCLC中的疗效并不理想。直至 2022 年 8 月，抗HER2抗体偶联药物德曲妥珠单抗（T-DXd）基于其前所未有的疗效和可控的安全性特征，成为首个获美国食品药品监督管理局批准用于治疗携带HER2突变的转移性NSCLC患者的靶向治疗药物。DESTINY-Lung02研究的最终分析显示，在获批剂量（5.4 mg/kg，每 3 周一次）的后线德曲妥珠单抗治疗中，客观缓解率为 50.0%，中位无进展生存期（PFS）为 10.0 个月，中位总生存期为 19.0 个月。近期，该适应症也于 2024 年 10 月获得中国国家药品监督管理局批准。2025 年中国临床肿瘤学会指南已推荐德曲妥珠单抗作为后线治疗（I级推荐）。然而，既往研究主要集中于HER2 19/20外显子突变患者，而针对HER2非19/20外显子突变患者的证据较为稀缺。本文报告了4例携带HER2非19/20外显子突变的转移性NSCLC患者接受德曲妥珠单抗治疗的治疗信息和结局（表1）。
▲表1 本文病例特征
病例1
患者女，57 岁，因严重肩痛于 2020 年 5 月入院。该患者于 2019 年 7 月被诊断为右下叶肺腺癌，伴纵隔淋巴结、肝及骨转移。当时患者拒绝治疗。基因检测显示无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS原癌基因1（ROS1）突变，程序性死亡配体1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS）为 3%。本次入院时，影像学检查显示肿瘤进展至右肺中叶并扩散至脑。疾病分期为cT4N2M1c。患者自 2020 年 5 月起接受替雷利珠单抗（200 mg，第 1 天）联合培美曲塞（750 mg，第 1 天）、卡铂（400 mg，第1天）及贝伐珠单抗（600 mg，第 1 天）治疗，共 6 个 21 天周期，但拒绝脑及骨病变的局部放疗。2020 年 11 月，计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）显示部分缓解（PR）。随后她接受替雷利珠单抗（200 mg，第 1 天）联合贝伐珠单抗（400 mg，第1天）维持治疗。2021 年 5 月，CT显示肺部病灶进展，肝及脑病灶稳定。她继续接受替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，另加白蛋白结合型紫杉醇（400 mg，第1天）和卡铂（400 mg，第 1 天），共 4 个周期。2021 年 9 月，CT显示肺部病灶达到PR，肝及脑病灶稳定。随后她接受替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及长春瑞滨（40 mg，每周第1、3、5天）维持治疗直至 2023 年 3 月，之后接受贝伐珠单抗（300 mg，第 1 天）联合长春瑞滨（40 mg，每周第 1、3、5天）治疗。2023 年 6 月，CT显示疾病进展。长春瑞滨换为吉西他滨（1400 mg，第1、8天）联合顺铂（90 mg，第1天），同时继续贝伐珠单抗治疗。2023 年 8 月，CT和MRI显示肺及脑病灶稳定（图1A、B）。活检显示患者为微卫星稳定、PD-L1阴性，伴HER2突变（17外显子V659E）和HER2扩增。随后开始接受德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg，每 3 周一次）单药治疗。2024 年 6 月达到PR（图1C、D），并持续至末次随访日期（2024 年 9 月）。德曲妥珠单抗治疗期间出现恶心、呕吐、肌酐升高、白细胞计数降低及肝酶升高，均为 1-2 级，经对症治疗可控制。
▲图1 患者代表性CT影像
病例2
患者男，59 岁，因健康体检偶然发现肿瘤标志物升高（癌胚抗原[CEA]：57.57 ng/mL；糖类抗原199[CA-199]：323.14 U/mL）于 2024 年 2 月入院。CT显示右上叶肺腺癌（21×16 mm），伴纵隔、腹膜后及腹股沟淋巴结（最大短径：14 mm）和肾上腺（21×17 mm）转移。发射型计算机断层扫描（ECT）显示骨转移。疾病分期为cT1cN2bM1c2。基因检测显示HER2（21外显子H878Y）和TP53（S241C）突变，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为 20%。体格检查、既往病史及实验室检查均无特殊异常。患者自 2024 年 3 月起接受德曲妥珠单抗（T-DXd）（5.0 mg/kg，每3周一次）一线治疗。2024 年 4 月，CT显示达到部分缓解（PR），并持续至末次随访日期（2024 年 10 月）。德曲妥珠单抗治疗期间未发生治疗相关不良事件。
病例3
患者女，75 岁，因咳嗽、咳痰、气喘至少持续一个月于 2023 年 11 月入院。增强CT显示大量左侧胸腔积液、左肺不张、左肺上叶炎症、左肺下叶占位性病变、左肺门淋巴结肿大、双肺多发结节、右肺下叶实性结节及左侧胸膜增厚。胸腔积液细胞学检查确诊为肺腺癌，疾病分期为TxNxM1。胸腔积液下一代测序显示HER2突变（17外显子V659E）。体格检查、既往病史及实验室检查均无特殊异常。患者自 2023 年 12 月起接受德曲妥珠单抗（T-DXd）（5.4 mg/kg，每 3 周一次）一线治疗。治疗后气喘等临床症状逐渐改善。2024 年 3 月，CT显示达到部分缓解（PR），并持续至末次随访日期（2024 年 8 月）。德曲妥珠单抗治疗期间出现恶心、呕吐、贫血、天冬氨酸转氨酶升高及直接胆红素升高，均为 1-2 级，经对症治疗可控制。
病例4
患者男，81 岁，因转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗于 2023 年 3 月入院。该患者于 2020 年 6 月被诊断为左下叶低分化肺腺癌，并接受了胸腔镜辅助根治性切除术。病理分期为T2aN1M0。术后，患者于 2020 年 7 月至 2020 年 8 月接受培美曲塞（700 mg，第 1 天）联合奈达铂（100 mg，第 2 天）辅助化疗，共 2 个 21 天周期，后因无法耐受毒性而停药。2023 年 2 月，CT显示双肺转移性肿瘤病灶。患者有冠心病、重度高血压病史，吸烟史70年。本次入院时，体格检查及实验室检查显示完全性右束支传导阻滞，血红蛋白 78 g/L，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 3 分，无其他显著异常。CT显示双肺多发结节（最大者边界不清：49×28 mm），残余左肺炎症伴癌性淋巴管炎，多发淋巴结转移（锁骨上窝、膈脚、左心膈角、右肺门及纵隔；最大短径：23 mm），左侧胸膜增厚（图2A、B）。疾病分期为rpT4N3M1a。采用手术切除标本进行基因检测，结果显示HER2突变（3外显子T126A）及HER2扩增。患者自 2023 年 3 月起接受德曲妥珠单抗（T-DXd）（3.4 mg/kg，每3周一次）治疗，最佳疗效为部分缓解（PR）（图2C、D），ECOG体力状况评分改善（从 3 分降至 1 分）。德曲妥珠单抗单药治疗18个周期期间，出现恶心、乏力，均为 2 级。2024 年 7 月，彩色超声显示左锁骨上淋巴结转移，CT显示疾病进展（图2E、F）。随后在德曲妥珠单抗治疗基础上加用安罗替尼（10 mg，每日一次）。1 个 21 天周期治疗后，因耐受性差，德曲妥珠单抗换为培美曲塞（700 mg，第 1 天），同时继续安罗替尼治疗。
▲图2 患者代表性CT影像
讨 论
HER2突变位置的差异可能会影响对抗HER2治疗的敏感性。由于HER2非19/20外显子突变较为罕见，目前仍缺乏可靠的证据和成熟的治疗方案。尽管德曲妥珠单抗（T-DXd）已获批用于治疗HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），但其在HER2非19/20外显子突变患者中的疗效尚未完全明确。关键的DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验主要纳入了HER2 19/20外显子突变患者。既往发表的德曲妥珠单抗病例报告仅公布了HER2 20外显子突变NSCLC患者的个案数据。本文补充了该临床场景下的具体疗效和安全性数据，可为临床医生提供一定参考。
病例1确诊时即为晚期肺腺癌，伴多发器官转移。该患者无驱动癌基因，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为 3%。考虑到患者相对年轻，给予免疫治疗联合化疗及抗血管生成治疗的四药联合方案。尽管每次疾病进展后均更换化疗药物，患者仍在 3 年内经历了两次治疗失败。在化疗联合抗血管生成治疗的三线治疗期间，经活检检测到HER2突变。尽管患者携带的是罕见的17外显子V659E突变而非19/20外显子突变，仍接受了德曲妥珠单抗单药治疗，最佳疗效为部分缓解（PR）。作为后线治疗，至少13个月的无进展生存期（PFS）无疑令人鼓舞。DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02试验共纳入 8 例既往接受过治疗的HER2非19/20外显子突变转移性NSCLC可评估患者。其中 3 例（38%）接受德曲妥珠单抗治疗后达到PR，4 例达到病灶缩小的疾病稳定（SD），提示疾病控制良好。关于其他抗HER2治疗，既往一些研究探索了泛HER酪氨酸激酶抑制剂在该人群中的应用。Song等开展的II期试验探讨了吡咯替尼在HER2突变晚期肺腺癌患者中的疗效，70.5% 的患者接受吡咯替尼作为二线及以上治疗。该试验共纳入 10 例HER2非19/20外显子突变患者，但仅 1 例17外显子突变患者接受吡咯替尼治疗后达到PR，客观缓解率（ORR）为 10%。在Ou等的研究中，1 例HER2 17外显子突变（V659E/G660R）的转移性肺腺癌患者接受二线阿法替尼治疗后达到PR，PFS至少 18 个月。另 1 例HER2 17外显子V659E突变的转移性肺腺癌伴腹膜转移患者接受阿法替尼治疗 3 个月后，症状显著改善并达到代谢缓解。然而，1 例HER2 17外显子G660D突变的转移性肺腺癌患者接受二线阿法替尼治疗10周后出现疾病快速进展。所有这些结果提示，德曲妥珠单抗在后线治疗HER2非19/20外显子突变转移性NSCLC患者中具有潜在疗效，值得进一步验证。由于样本量较小，HER2非19/20外显子突变患者接受德曲妥珠单抗治疗的临床获益与HER2 19/20外显子突变人群是否一致或存在差异，仍需进一步研究。
本病例系列中的其他 3 例患者均在一线治疗场景下接受德曲妥珠单抗治疗，且均达到PR。值得注意的是，病例4在德曲妥珠单抗治疗直至疾病进展前的PFS达到 16 个月。尽管病例2和病例3的随访时间较短，无法反映长期生存获益，但二者在接受德曲妥珠单抗治疗 1-3 个月后均出现快速缓解。国际多中心随机对照III期DESTINY-Lung04试验（NCT05048797）正在进行中，旨在证实德曲妥珠单抗作为HER2 19/20外显子突变晚期NSCLC患者一线治疗的作用。本文结果初步显示，德曲妥珠单抗一线治疗HER2非19/20外显子突变患者具有潜在价值，值得进一步研究。在Ou等的研究中，1 例HER2 17外显子V659E突变的转移性肺腺癌伴骨转移患者接受阿法替尼一线治疗 1 个月后快速缓解，但随访时间不足。目前尚无更多关于阿法替尼或其他抗HER2治疗用于HER2非19/20外显子突变转移性NSCLC患者的一线数据公布。
这 4 例患者的不良事件谱均可接受。未发生间质性肺病（ILD）或≥3级不良事件。随着德曲妥珠单抗的广泛应用，不良事件的监测与预防将更加规范化，临床实践中对其毒性风险的担忧也会减少。对于 2 例 ≥75 岁的老年患者，仅观察到轻度胃肠道反应、贫血、乏力及肝胆毒性。81 岁患者接受德曲妥珠单抗治疗后，ECOG体力状况评分显著改善，提示其在可能无法耐受化疗的老年患者中具有可行性。
本病例系列存在一些局限性。首先，样本量确实过小，无法得出令人信服的结论。其次，4 例患者中有 2 例随访时间较短。迫切需要大规模前瞻性、长期随访的证据来验证我们的发现。总之，本病例系列初步显示，德曲妥珠单抗在携带HER2非19/20外显子突变的转移性NSCLC患者中具有潜在疗效和可接受的安全性。这些发现值得进一步大样本验证。
参考文献：
Meng Y, Du Y, Liu X, Huang J, Chen H and He C (2025) Trastuzumab deruxtecan for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer harboring HER2 non-exon 19/20 mutations: four case reports. Front. Immunol. 16:1631768. doi: 10.3389/fimmu.2025.1631768
