【导读】随着抗体药物偶联物EV获批，NECTIN4 已成为尿路上皮癌（UC）中名副其实的治疗靶点。

近日，美国加利福尼亚大学研究团队在期刊《Nature Communications》发表了题为“Modulating the PPARγ pathway upregulates NECTIN4 and enhances chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in bladder cancer”的研究论文，本研究中，研究人员报告了一种针对 NECTIN4 的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞的开发情况。研究人员证明了对腔分化至关重要的 PPARγ 通路在转录水平上控制 NECTIN4 的表达，并且 PPARγ 激动剂罗格列酮可促进并增强 NECTIN4 的表达，从而增加对 NECTIN4-CAR T 细胞介导杀伤的敏感性。NECTIN4-CAR T 细胞即使对 EV 耐药细胞也具有强大的抗肿瘤活性。本研究结果阐明了 UC 细胞控制 NECTIN4 表达的一种具有治疗意义的机制，并提出了利用 PPARγ 激动剂与 NECTIN4 靶向药物进行合理联合治疗 UC 的方法，以及为 EV 治疗无效的患者提供未来潜在的治疗选择。

研究背景

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尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系统中第二常见的恶性肿瘤，在美国每年导致超过 16000 人死亡。尽管近期有所进展，但转移性尿路上皮癌（mUC）患者的 5 年生存率仍不足 5%。EV是首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的靶向 NECTIN4 的抗体药物偶联物（ADC），NECTIN4 是一种免疫球蛋白样跨膜蛋白，在尿路上皮癌中高度且异质性表达，这证实了 NECTIN4 是一个有效的靶点。然而，尽管 EV 单药治疗在治疗难治性患者中可使超过 40%的患者产生应答，并显著改善总生存期，但长期缓解仍较为罕见。在 EV 初治患者中，尤其是在 EV 耐药的情况下，靶向NECTIN4 的替代策略仍鲜有探索，且迫切需要。

NECTIN4-CAR T 细胞疗法对 EV 耐药的临床前模型有效

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大多数接受 EV 治疗的转移性尿路上皮癌（UC）患者最终都会对这种治疗产生耐药性，但获得性耐药的潜在机制仍有待阐明。为了探究在 EV 耐药的情况下，NECTIN4 导向的 CAR-T 细胞疗法是否仍然有效，研究人员在 RT112 细胞中构建了 EV 耐药模型。总体而言，在 EV 耐药时 NECTIN4 表达更高，并且在大多数匹配的活检样本中有所增加。这些数据表明，针对同一抗原的替代靶向方式可能具有抗肿瘤疗效，即使在 EV 耐药的情况下也是如此。

NECTIN4-CAR T细胞疗法在体外和体内对（EV）耐药的临床前模型有效

接下来，研究人员试图验证 RT112 EV Res 模型在体内也表现出耐药性。尽管单剂量的 EV 能显著抑制 RT112 亲本细胞的肿瘤生长，但 EV Res 细胞即使在更高剂量的 EV 下也没有出现肿瘤生长的延迟。之后，研究人员测试了全身性 NECTIN4-CAR T 细胞疗法对 EV 耐药肿瘤的疗效，发现 NECTIN4-CAR T 细胞仍具有很强的抗肿瘤活性。最后，研究人员在 UMUC-1 细胞模型中生成了第二个 EV 耐药模型，发现尽管 UMUC-1 EV RES1 细胞的 NECTIN4 水平略低，但它们仍对 NECTIN4-CAR T 细胞敏感。综上所述，这些结果表明，在 EV 耐药细胞系模型和一部分获得 EV 耐药但保留肿瘤 NECTIN4 表达的患者中，替代的 NECTIN4 靶向策略，如 CAR T 细胞疗法仍然有效。

结论

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总之，研究人员在 EV 初治和 EV 耐药的两种情况下均证明了 NECTIN4-CAR T 细胞具有显著的抗肿瘤活性，并确定了一种策略，可将低表达肿瘤转变为高表达肿瘤，从而使其更易受 NECTIN4-CAR T 疗法的影响。这些临床前结果为 UC 中进一步开发 CAR T 细胞奠定了基础，并提出了合理的药物组合方案，以扩大 NECTIN4 靶向疗法的治疗窗口。

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