胰腺癌是一种恶性程度高、预后极差的癌症，五年生存率不足10%。近年来，科学家发现端粒和端粒酶在胰腺癌的发生发展中扮演着关键角色。
一、什么是端粒和端粒酶？
端粒是染色体末端的“保护帽”，由重复的DNA序列（TTAGGG）组成，像鞋带两端的塑料头一样防止染色体磨损。端粒酶则是一种酶，能合成端粒DNA，维持端粒长度。正常细胞中，端粒随着细胞分裂逐渐缩短，最终导致细胞衰老；但癌细胞却通过激活端粒酶来“永生”。
二、端粒缩短：胰腺癌的“铺垫”
在胰腺癌前病变（如胰腺上皮内瘤变）中，端粒已显著缩短。这种缩短并非直接致癌，而是引发染色体不稳定和异常，最终推动细胞癌变。年龄增长、慢性炎症（如胰腺炎）等因素会加速端粒损耗，增加癌变风险。
三、端粒酶重新激活：癌细胞的“永生秘诀”
胰腺癌中，端粒酶通过三种特殊机制被重新激活：
1. TERT 启动子表观调控：hTERT 启动子的去甲基化或高甲基化区域（THOR）激活，解除转录抑制，导致端粒酶核心亚基TERT过度表达。
2. LDHB蛋白的参与：乳酸脱氢酶B直接与端粒酶互动，维持其活性。
3. GOLPH3与STIP1的互动：这两种蛋白通过激活c-Myc信号通路，间接促进端粒酶功能。
四、无创/微创诊断新希望：端粒相关生物标志物
端粒酶活性检测已成为区分胰腺癌与良性病变（如慢性胰腺炎）的重要工具。例如：
- 胰腺液检测：早期研究中，端粒酶活性预警癌症的总体准确率达86%。
- 血液检测：白细胞端粒长度较短的患者，生存期更短。
- 新兴标志物：如端粒融合事件或端粒长度变异（TLV），能预测癌变风险。
五、靶向治疗：端粒酶抑制剂与免疫疗法
针对端粒酶的治疗策略分为两大类：
1. 免疫疗法：
GV1001疫苗：激活T细胞攻击高表达端粒酶的癌细胞。
溶瘤病毒（如OBP-502）：选择性在端粒酶活跃的癌细胞中复制，摧毁肿瘤。
2. 直接抑制剂：
Imetelstat：阻断端粒酶与端粒结合，诱导癌细胞衰老。
天然化合物（如CDDO-Me）：抑制端粒酶活性，促进癌细胞凋亡。
六、挑战与未来
尽管端粒酶抑制剂前景广阔，但仍面临挑战：例如治疗起效慢、可能影响正常干细胞功能。未来研究将聚焦于联合疗法和个性化策略，让胰腺癌早诊早治成为可能。
端粒和端粒酶的研究不仅揭示了癌症的“永生密码”，也为人类战胜胰腺癌带来了新曙光。或许有一天，我们能像管理手机电池寿命一样，精准调控细胞寿命，彻底改写癌症结局！
参考文献：
Shou, S., Li, Y., Chen, J. et al. Understanding, diagnosing, and treating pancreatic cancer from the perspective of telomeres and telomerase. Cancer Gene Ther 31, 1292–1305 (2024). https://doi.org/10.1038/s41417-024-00768-6
