目前，全球及我国肥胖问题严峻，中国人群肥胖还存在“肌少性肥胖”等特殊性，潜藏多重健康风险。另外，多数肥胖者在减重后，面临体重反弹的难题。基于此，本刊特邀山东大学第二医院潘喆教授对话吉林大学白求恩第三医院王清教授。两位教授围绕肥胖治疗及反弹机制展开深入探讨，从减重目标分层、生活方式干预与药物治疗结合，到体重反弹的应对，为肥胖管理提供了重要思路。
随着社会生活节奏加快以及超加工食品的风靡，全球肥胖问题愈发严峻。国际上对于肥胖症的管理和治疗也不断探索和更新，除生活方式干预外，药物治疗上也取得很大进展。
《国际糖尿病》
您如何看待当前全球以及中国肥胖问题的严峻形势，我国人群肥胖面对的主要挑战及其带来的潜在健康风险有哪些？
潘喆教授：
全球肥胖形势严峻，中国肥胖具特殊性且潜藏健康风险
据《2023年世界肥胖地图》报告：2020年全球估计有9.88亿成人（≥20岁）超重，预计2035年全球超重和肥胖成人总数量将达40亿[1]。我国肥胖形势同样不容乐观，《中国居民营养与慢性病状况报告》数据显示，超过半数的成年居民面临超重（34.3%）或肥胖（16.4%）的困扰，6~17岁青少年的超重和肥胖率分别为11.1%和7.9%[2]。
中国人群的肥胖问题存在特殊性。倘若仅以体重指数（BMI）作为判定依据，不少中国人可能被界定为 “体重正常”，但实际上存在 “肌少性肥胖” 状况，体脂率仍可能突破正常阈值，并伴随脂肪肝、高血糖、高血脂等代谢紊乱问题。由此可见，肥胖不过是外在表现，其潜藏的深层健康威胁更应得到重视，因为这会显著提升心脑血管疾病、代谢性疾病、肿瘤以及呼吸、消化系统疾病等慢性病症的长期发病风险[3]。
《国际糖尿病》
当前，针对肥胖症的治疗主要包括哪些核心干预手段？
王清教授：
肥胖症治疗需明确目标分层，生活方式干预与药物治疗双管齐下
肥胖症治疗的主要目的在于减少蓄积在体内过多的脂肪，降低肥胖症相关疾病的发生风险。肥胖症的减重目标应进行分层设定，需综合考虑肥胖症的程度以及肥胖症相关疾病的风险和程度。对于大多数超重和轻度肥胖症患者，可设定为在3~6个月之内至少将体重降低5%~15%并维持[4]；对于中、重度肥胖症患者则可设定更高的减重目标，以获得代谢异常和相关临床结局的更优改善。
与美国和欧洲指南一致，中国指南也推荐将生活方式干预作为肥胖症的一线治疗手段；而药物治疗被认为是生活方式干预失败时的另外一种治疗选择，其在美国和欧洲使用颇为普遍。然而一直以来，在中国肥胖症药物治疗较为保守，可选择的药物有限。近年来，减重药物的研发进展迅速，尤其是以胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）为基础的新型减重药物不断问世，减重效果也不断提升，如利拉鲁肽、贝那鲁肽以及GLP-1 RA长效制剂司美格鲁肽。
减重后的体重反弹是肥胖管理中的常见棘手问题，临床上许多肥胖患者在减重达标后都可能遭遇这一困扰。从生理机制和行为学角度，多重因素在体重反弹中起关键作用。
《国际糖尿病》
减重后体重反弹或者体重循环是患者常面临的难题，请您解释下体重循环的定义和评估标准是什么？目前医学界认为哪些因素是导致体重循环的主要挑战？
王清教授：
体重反弹会使减重带来的获益减少甚至消失
体重反弹/循环（又称“溜溜球效应”）指的是体重在成功减重后再次增加、反复上下波动的现象。目前，体重循环尚缺乏统一评估标准，通常采用以下标准[5]：体重指数（BMI）增加≥5 kg/m2、体重增加≥10 kg、较最低体重时的总减重量比例（TWL）增加≥15%或>20%，以及较最低体重时的超重体重减轻（EWL）增加>25%。
值得注意的是，研究表明体重循环与持续肥胖的心血管代谢风险无显著差异，这意味着它可能使减重带来的获益减少甚至消失[6]。针对这一问题，2015年美国国立卫生研究院（NIH）专家组指出，生理层面的影响因素和行为依从性降低是导致减重后体重循环的主要挑战[7]。
《国际糖尿病》
从生理机制和行为学角度来看，减重后体重反弹的发生涉及哪些核心机制？目前研究认为哪些因素在其中起到关键作用？
潘喆教授：
多重机制共同作用促进减重后体重反弹
1. 脂肪组织炎症：肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞（ATM）数量、表型及分化能力显著改变，可形成具脂质清除、促炎及溶酶体降解功能的脂质负荷相关巨噬细胞（LAM）。此类免疫细胞重塑在减重后仍持续存在，形成“肥胖记忆”，导致体重反弹风险增加[8]。免疫微环境改变贯穿肥胖发生-减重-反弹全过程，其表型记忆特性构成体重管理的关键挑战。
2.能量消耗减少：减重后人体总能量消耗全面降低，一旦恢复减重前饮食及生活状态，体重反弹会特别明显。静息能量消耗因适应性产热减少持续低于预期，触发饥饿感增强和代谢抑制。这种减重后的能量代谢适应性改变构成体重反弹的重要机制。
3.脂肪组织氧化分解减少：减重后的脂肪分解能力下降。脂解过程主要由脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）介导，减重后ATGL、HSL mRNA和蛋白质表达持续降低[9,10]。
4.食欲相关激素改变：大脑通过“稳态进食系统”和“享乐进食系统”共同调节人体的食欲和进食决策。研究显示，超重/肥胖患者在接受极低热量饮食干预减重后，稳态进食系统中饥饿感相关激素（如饥饿素）水平显著升高，饱腹感相关激素水平显著下降，且这种变化可持续至少1年[11]。
充分的临床研究证据显示，GLP-1 RA类药物，如司美格鲁肽2.4 mg在减重效果、长期体重维持方面表现优秀，且长期使用安全性良好。在体重管理上，为避免体重反弹现象，长期使用司美格鲁肽2.4 mg，不仅能维持减重后体重，且能带来多重获益。
《国际糖尿病》
针对已出现体重反弹的肥胖症患者，目前在医学干预和行为管理层面，有哪些经过科学验证的策略能够帮助他们重新实现体重控制？
潘喆教授：
GLP-1 RA类药物具有长期减重维持效果
对于已经出现体重反弹的患者，临床上通过采用科学的综合性体重管理方案来帮助患者重新控制体重，这里最重要的一点是科学性。在综合性体重管理方案中，最基础的仍然是生活方式干预，即饮食控制和加强运动。但是对于体重反弹的患者，在生活方式干预的基础上，临床可以使用具有长期减重维持效果的GLP-1 RA类药物，如司美格鲁肽2.4 mg。
基于现有证据，GLP-1 RA类药物可预防体重反弹，该类药物可直接激活弓状核中的POMC/CART神经元，通过激活γ-氨基丁酸能神经元的GLP-1受体，间接抑制弓状核中NPY/AgRP的神经元，发挥抑制食欲和降低体重的效果。
《国际糖尿病》
我国于去年6月批准司美格鲁肽2.4 mg用于减重治疗。从临床研究证据来看，该药物在减重疗效、长期体重维持方面具体表现如何？
王清教授：
司美格鲁肽减重及多重健康获益获多项研究证实
去年6月，我国国家药品监督管理局批准司美格鲁肽2.4 mg用于肥胖（BMI≥30 kg/m2）或超重（BMI≥27 kg/m2）且伴有至少一种体重相关合并症（如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等）的成人患者。
该药的减重效果，尤其在长期体重维持方面的优势，得到多项研究证实。其中，STEP系列研究显示，对于超重或肥胖人群，每周2.4 mg司美格鲁肽治疗可实现平均15%~17%的减重效果，其中约1/3患者减重幅度超过20%[12-17]。在体重维持相关研究STEP 4中，停药组（用药20周转为仅生活方式干预）体重反弹6.9%，但持续用药组68周时体重进一步下降7.9%[15]。长期减重研究STEP 5显示，司美格鲁肽持续用药至104周（两年），仍可维持15.2%的体重降幅[16]，突显其在长期体重管理中的显著优势。
SELECT研究中司美格鲁肽2.4 mg的其他健康获益：显著降低MACE风险20%；具有肾脏保护作用，同时可降低CKD风险，降低主要复合肾脏终点风险22%。体重维持上，体重减轻从基线开始，持续到第65周。之后，长期体重减轻效果维持达4年[18]。长达4年治疗期间，司美格鲁肽治疗组体重减轻效果比安慰剂组更明显，基于试验药物估计目标，估计治疗差异（ETD）为10.2%。
结语
在生活方式干预基础上，联合药物治疗是科学、有效的减重方式。针对已经出现体重反弹者，应加强心理干预措施，帮助患者重塑体重管理的信心。因为体重反弹往往会导致患者丧失进行长期体重管理的信心，进而影响其长期的体重控制效果。总之，对于体重反弹的患者，应该采用科学、综合的体重管理方案，以助患者重新减轻体重并实现长期维持。
专家简介
潘喆
中共党员，医学博士
山东大学第二医院内分泌科副主任医师
山东省老年医学学会内分泌专业委员会副主任委员
山东省医师协会代谢病与康养医师分会常务委员
山东省研究型医院学会难治性高血压MDT分会常务委员
山东省医学会继发性高血压多学科联合委员会委员
2007年毕业即始终工作于临床第一线，临床基本功扎实，曾于北京协和医院进修学习，熟练掌握各类内分泌疾病的诊治。近年来承担省级课题2项，发表国内外论著10余篇
王清
教授 博士后 博士研究生导师
吉林大学白求恩第三医院（中日联谊医院）内分泌科主任
吉林大学白求恩名医，吉林省内分泌临床重点专科主任
国家卫计委首批干细胞临床研究机构吉林省首批机构执行负责人
中国医师协会内分泌代谢病分会常务委员，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常务委员
中华医学会糖尿病学分会委员，中国老年疾病研究会常务理事
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会糖尿病眼病学组组长
中国医疗保健国际交流促进会减重外科代谢分会常务委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会常务委员，白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会副主任委员
中国老年高尿酸血症与痛风专业委员会委员，中国糖网筛防工程吉林省专家委员会主任委员
吉林省医师协会内分泌代谢病分会主任委员，长春市医学会内分泌专业委员会主任委员
吉林省健康管理学会糖尿病眼病专委会主任委员，吉林省和长春市医疗事故鉴定专家库专家
主持科技部、国家自然基金和省部级课题多项
参考文献
（上下）
1．WorldObesityDay.org - World Obesity Atlas 2023 by the World Obesity Federation；
2．中华人民共和国国务院新闻办. 《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》有关情况发布会. http://www.gov.cn/xinwen/2020-12/24/content_5572983.htm.
