多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，以甲状旁腺、胰岛和垂体前叶的肿瘤形成为特征。本文报道了一个家族病例，其中先证者于 25 年前被诊断为泌乳素瘤。在本次住院期间，该患者被诊断为胰岛素瘤、原发性甲状旁腺功能亢进症和肾上腺皮质癌。最终诊断为多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1），这是通过基因检测发现MEN1基因杂合突变确认的。先证者的儿子也检测出相同的MEN1基因突变阳性，尽管其未表现出临床症状。合并肾上腺皮质癌的多发性内分泌腺瘤病1型极为罕见，恶性风险高且预后不良。MEN1基因检测对准确诊断至关重要，而家族筛查有助于早期发现、及时治疗并改善患者预后。
背 景
多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）是一种罕见的遗传性疾病，由位于11号染色体q13区域的MEN1抑癌基因致病性变异引起。该基因负责编码由 610 个氨基酸组成的menin蛋白，该蛋白在调控细胞转录、增殖及DNA复制与修复过程中发挥关键作用。作为抑癌基因，MEN1对维持细胞生长调控至关重要。然而，导致menin蛋白功能异常或失活的致病性变异会破坏这种平衡，使细胞得以不受控制地增殖，最终引发肿瘤发生。
肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的内分泌恶性肿瘤，具有高度侵袭性、进展迅速、易发生局部转移且总体生存率低的特点。在成人中，大多数ACC病例为散发性，但约10%的病例存在遗传易感性，常作为MEN1等遗传性综合征的组成部分发生。MEN1患者中ACC的发病率鲜有报道。本文回顾了 1 例最初诊断为垂体瘤、后续继发肾上腺皮质癌的MEN1患者 25 年的完整病例资料。通过结合家系分析，本回顾旨在促进基因突变携带者的早期诊断与治疗，同时提升对该疾病的整体认知。
病 例
患者女，49 岁，农民，因低血糖症状入院。二十五年前，患者被诊断为垂体大泌乳素瘤，接受了垂体瘤切除术，术后康复。此后，患者未到医院进行随访。两年前，患者出现反复心悸、出汗、乏力及体重增加，被诊断为低血糖。记录到的最低血糖水平为 1.0 mmol/L（18 mg/dL）（参考范围：3.9-6.1 mmol/L [70-109 mg/dL]），可通过进食缓解。尽管在当地医院进行了全面检查，低血糖病因仍不明确，随后出现沉默寡言及性格改变表现。患者育有 2 个儿子，其家庭成员未被诊断出任何特定遗传性疾病。患者生命体征平稳（体温：36.2°C，脉搏：115次/分，呼吸频率：18 次/分，血压：122/87 mmHg），体重指数（BMI）为 29.34 kg/m²。然而，体格检查发现典型体征，包括向心性肥胖、满月脸及水牛背。患者住院期间出现反复空腹低血糖发作（表1）。增强计算机断层扫描（CT）显示胰腺占位，提示可能为内分泌肿瘤（图1A）。结合患者低血糖、高胰岛素血症及胰腺占位表现，确诊为胰岛素瘤。体格检查发现库欣综合征体征，进一步评估皮质醇节律提示非促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性皮质醇增多症（表2）。腹部增强CT显示左肾上腺区巨大占位（图1B）。术前评估示硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）及血浆甲氧基肾上腺素水平在参考范围内。鉴于患者垂体手术史及多腺体病变表现，完善了多项激素检查（表3）。结合高血钙、低血磷及甲状旁腺激素（PTH）升高，多普勒超声提示甲状旁腺腺瘤，诊断为原发性甲状旁腺功能亢进症。同时，定量CT（QCT）骨密度为 69.7 mg/cm³，提示骨质疏松。腹部CT显示双肾及输尿管多发结石伴肾积水。血肌酐水平为 130.9 μmol/L（1.48 mg/dL）（参考范围：49-90 μmol/L [0.55-1 mg/dL]）。为明确诊断，行PET/CT检查，结果显示双侧甲状旁腺占位、胰腺多发占位及左肾上腺巨大占位，所有占位均呈生长抑素受体高表达（图2A、2B）。结合患者病史、实验室检查及PET/CT结果，符合多发性内分泌腺瘤病表现。同时，基因检测显示MEN1基因存在突变，具体为c.333（exon2）_c.334（exon2）insT（图3）。
▲图1 腹部CT结果
▲图2 PET-CT结果
▲图3 先证者的MEN1基因检测结果
▲表1 低血糖和同时期的胰岛素、C肽
▲表2 皮质醇节律和 LDDST
▲表3 实验室检查结果
经多学科团队综合讨论后，患者接受了输尿管碎石术及右侧输尿管支架置入术，以解决尿路梗阻并缓解梗阻性肾病。术前使用呋塞米及鲑鱼降钙素治疗高钙血症。随后，泌尿外科与胰腺外科医生联合实施了左肾上腺切除术及胰远端切除术。病理结果显示胰腺多发神经内分泌肿瘤，直径 5-22 mm，符合G1级及G2级神经内分泌肿瘤（图4）。左肾上腺肿瘤呈广泛坏死，考虑为黏液型肾上腺皮质癌，大小 105×92×63 mm（图5）。术后患者血糖恢复正常。给予低分子肝素抗凝，并使用糖皮质激素预防术后肾上腺功能不全。待病情稳定后，计划行甲状旁腺切除术。
▲图4 胰腺病理检查结果
▲图5 肾上腺病理检查结果
在接受肾上腺切除术和胰腺切除术后，尽管接受了美罗培南抗生素治疗，患者仍出现了并发症，包括腹腔脓肿和肠梗阻。因此，患者接受了肠切除术及腹腔脓肿引流术。患者经历了严重并发症，包括严重脓毒症和感染性休克，促使其家属放弃治疗。最终，患者死亡。后续家系调查（图6）显示，患者的一个儿子携带相同的MEN1突变基因，但临床筛查未发现任何MEN1相关症状。
▲图6 患者家系
讨 论
本文报告了 1 例诊断为肾上腺皮质癌（ACC）的MEN1患者，其基因检测发现MEN1基因杂合突变[c.333（exon2）_c.334（exon2）insT]，这是一种罕见的内分泌疾病。家系分析显示，该患者的儿子也携带相同致病基因，但无临床症状。
MEN1是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，患病率为 3-10/10 万。MEN1患者临床表现多样，可能与不同的突变位点及类型相关。MEN1可累及体内 30 余个内分泌腺体/器官，各肿瘤外显率不一。其中，原发性甲状旁腺腺瘤患病率最高。MEN1患者常表现为多肿瘤，且相应肿瘤较非MEN1患者更大、更具侵袭性，通常在进展期伴远处转移时被发现，导致治疗效果差、生存期缩短。
ACC是一种散发性、高度侵袭性恶性肿瘤，在MEN1中相对罕见，报道年发病率为 0.5-2例/百万人。患者通常预后较差，5 年总生存率仅 16%-44%。ACC可发生于各年龄段，但MEN1中确诊平均年龄低于散发性ACC。总体而言，约 10% 的ACC病例发生于具有遗传易感性的患者，因此建议所有ACC患者接受临床基因检测。已有报道ACC是多种遗传性癌症易感性综合征的组成部分，如MEN1、李-法美尼综合征（LFS）、林奇综合征、贝克威斯-威德曼综合征及家族性腺瘤性息肉病。研究提示，ACC的分子发病机制主要涉及基因突变（CCND1、TOP2A、TP53等）及类固醇生成因子1（SF-1）、胰岛素样生长因子2（IGF-2）、血管内皮生长因子（VEGF）的异常表达。Wnt信号通路异常激活、microRNA调控异常及DNA甲基化也与ACC的发生发展相关。有报道MEN1患者中ACC发病率约为 2.6%-6%，MEN1合并肾上腺肿瘤患者中ACC患病率约为无MEN1的散发性肾上腺偶发瘤患者的 10 倍。在特定队列中，MEN1相关肾上腺肿瘤中ACC发病率可高达 13.8%。
目前，ACC尚无明确的肿瘤标志物。不过，通过免疫组织化学检测SF-1、Melan-A及抑制素A可辅助判断肾上腺肿瘤来源。该患者Weiss评分为3分，Ki-67增殖指数为 15%，最终确诊为ACC。Ki-67是ACC患者主要的病理学预后因素，其水平越高，预后越差。Ki67 > 10% 提示术后复发高风险。手术切除是ACC患者的首选治疗方式，尤其适用于欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）分期I-III期患者。该患者为ENSAT III期且Ki-67指数高，需术后行米托坦辅助治疗。遗憾的是，患者因术后并发症及严重感染死亡。
综上，本文报告了 1 例MEN1合并ACC的罕见内分泌疾病病例。尽管接受了手术治疗，但患者合并的库欣综合征显著增加了术后感染风险，最终导致致命性并发症。基因检测显示该患者存在MEN1基因杂合突变。对其 8 名家庭成员（6 名兄弟姐妹及 2 名儿子）的基因突变分析显示，其中 1 个儿子（11 岁）携带MEN1基因突变。对该儿童进行了包括血钙、PTH、甲状腺功能、皮质醇、ACTH、性激素评估及胸部+全腹CT、垂体磁共振成像（MRI）等全面检查，均未发现异常。MEN1综合征患者应每 6-12 个月进行临床及生化筛查，每 12-36 个月通过MRI或CT对胰腺、肾上腺及垂体行影像学筛查。尽管其儿子目前内分泌腺体无功能或形态学异常，但一项纳入 12 名来自MEN1家系的 20 岁以下儿童的研究显示，超过 40% 的儿童将发生 1 种或多种MEN1相关肿瘤。因此，建议携带MEN1突变者在基线垂体及腹部影像学检查后，每年进行生化筛查，影像学筛查每 1-3 年重复一次。规范筛查方案的实施对MEN1诊断及肿瘤早期发现具有重要意义。
参考文献：
Mei Yang, Sha Li, Xiao Wei Zhong, Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 With Adrenal Cortical Adrenocortical Carcinoma: A 25-Year Follow-Up and Family Report, JCEM Case Reports, Volume 3, Issue 3, March 2025, luae248, https://doi.org/10.1210/jcemcr/luae248
