部分慢性乙型肝炎（CHB）患者在靶向病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）单药治疗后可以实现功能性治愈，例如，bepirovirsen（GSK-836）和 AHB-137。相较于那些未能展现出降低或使HBV表面抗原（HBsAg）阴转的药物而言，这些药物已优于许多其他新型抗HBV药物。然而，在反义寡核苷酸（ASO）治疗结束时报告的HBsAg阴转率仅为中等程度，而治疗后随访期间的复发率较高。

为开发一款同类最佳HBV ASO，以提高功能性治愈率和/或安全性，来自 Aligos Therapeutics（ALGS） 和特宝生物的研究人员进行了相关研究并在荷兰阿姆斯特丹举办的2025年欧洲肝病年会（EASL2025）上发表了一份相关研究报告。

相比当前临床候选药物，研究人员认为将尽可能针四个方面进行改进：1）显著提高RNase H介导的活性；2）适度提高人TLR8(hTLR8)激动剂活性；3）更少的靶外效应；4）改善的ASO肝脏与肾脏浓度比。

Aligos Therapeutics 开发了一种使用新型单体的ASO平台，可能减少ASO毒性并改善ASO在肝脏与肾脏之间的比例。经过严格筛选，10种HBV ASO脱颖而出，成为领先候选药物。ALG-170675是领先候选中表现最好的药物之一，与GSK-836相比，展现了良好的体外和体内特征。

研究人员使用 HBsAg ELISA检测在 HepG2.2.15细胞系的上清液或AAV-HBV小鼠的血浆中分析体外和体内 RNase H介导活性。使用HEK-Blue hTLR8和人外周血单核细胞（PBMC）检测监测TLR8活性。为了验证体内ASO hTLR8活性，使用hTLR8敲入（KI）小鼠作为野生型小鼠缺乏功能性TLR8蛋白。通过HepG2 Caspase 3/7检测和InSphero 3-D肝细胞球体检测来测量ASO脱靶效应引起的毒性。在小鼠和猴子中监测肝脏和肾脏的ASO浓度。

截至目前，设计、合成和测试了超过1150种包含新型化学结构的HBV ASO序列。与具有标准化学结构的母体序列相比，研究人员发现利用稳定化化学结构修饰的化合物体外RNase H介导的活性在HepG2.2.15检测中可以提高约10倍（1 nM EC50）。人TLR8活性相较于在临床试验阶段的化合物基础上提高10-100%。体外Caspase 3/7活性可以降低10-100%，低于临床试验阶段化合物。

对于单个反义寡核苷酸（ASO），研究人员评估了所有三个方面的整体改善并进行了排名，以选择化合物进行体内AAV-HBV小鼠和hTLR8 KI小鼠模型研究。最终研究人员发现一种领先化合物ALG-170961具有比临床试验阶段ASO具有更好的安全性和改善的hTLR8活性。

在AAV-HBV小鼠中，经过5剂ALG-170961（25 mg/kg）给药，小鼠血浆中测量的 HBsAg 从基线下降2.89 log10 IU/mL，接近定量下限（LLOQ）。与第7天相同剂量水平的临床试验阶段ASO相比，ALG-170961显示的 HBsAg 降低分别比临床试验阶段化合物#1和#2 深 61%和27%。

应用新型化学方法可以改善HBV反义寡核苷酸的RNase H介导，hTLR8和Caspase3/7特征。在几种领先的反义寡核苷酸中，与当前临床试验阶段的化合物相比，ALG-170961具有更好的体外安全性、增强的肝脏暴露和肝脏与肾脏的比率以及改进的体内疗效。在体外和体内观察到与GSK-836相似的hTLR8激动剂活性。ALG-170675展示了成为同类最佳级别HBV ASO的潜力。

这是时隔3年后再次看到 Aligos Therapeutics 公布针对HBV 反义寡核苷酸（ASO）的研究，在此之前， Aligos 曾有过一款已经进入人体临床试验的针对HBV的反义寡核苷酸（ASO）ALG-020572，不过由于出现严重不良事件被迫终止研究（查看详细内容：很遗憾！因严重不良事件 Aligos Thera 决定终止在研乙肝新药 ALG-020572 开发），所以， Aligos Therapeutics 这是要重新再搞针对HBV 的反义寡核苷酸（ASO）研究还是说跟特宝生物一起搞？

来源：肝脏时间