“复查时发现肿瘤变大了，是不是免疫治疗耐药了？是不是要马上换药啊？”
作为肺癌治疗的里程碑突破之一，免疫治疗为无数晚期非小细胞肺癌患者带来了长生存希望，但多数患者仍会在治疗中遭遇病灶变大，陷入焦虑。
但请先别慌： 病灶增大不一定是耐药，就算是耐药也不代表没有办法了。这时候我们需要做的，是先查清免疫治疗“失灵”的根源，再制定精准方案，唯有对症施策，才能夺回抗癌的主动权。
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病灶变大一定是耐药嘛？搞清楚真进展和假进展
CT报告提示“肿瘤增大”或“出现新病灶”， 单纯的体积变化有时只是一种障眼法，这就是所谓的假性进展，
在免疫治疗中，药物的作用是把大量的免疫细胞招募到肿瘤内部去杀敌。这种 大规模的排兵布阵和随之而来的局部炎症反应，会让肿瘤在影像上看起来变大了，甚至还会出现新的小病灶。但这其实是免疫大军正在起效的标志，经过一段时间的战斗后，肿瘤最终会真正缩小。
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临床统计显示，在接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者中， 大约5%会出现假进展。因此医生不会仅凭一次影像就轻易下结论，而是会综合评估患者的临床症状（如咳嗽、胸痛是否加重）、肿瘤标志物或外周血ctDNA等动态指标。如果仍有疑问，医生可能建议进行再次影像复查或穿刺活检，以分辨肿瘤变大的真正原因—— 是癌细胞卷土重来，还是免疫细胞正在奋战。
如果经过严密排查，确认不是假进展，这就意味着我们遇到了真耐药。走到这一步绝不代表无路可走，而是提醒我们需要重新评估局势。想要在这个十字路口制定新策略，我们得先弄清楚： 原本起效的免疫治疗，为什么会失去控制力？
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探寻迷雾：免疫治疗为何会“失灵”？
免疫治疗出现了耐药，说明肿瘤细胞已经改变了自身特征或者所处的环境，从而逃脱了免疫系统的监控。根据最新的权威综述，这种“失灵”的原因主要集中在肿瘤的内在改变和微环境的恶化两个维度。
癌细胞的隐身术:让免疫细胞找不到自己
从肿瘤内部来看，免疫药物（如PD-1抑制剂）虽然解除了免疫细胞的“刹车”，但免疫细胞要精准杀敌，还必须依靠癌细胞表面的“肿瘤新抗原”作为靶标。在长期的药物高压下，肿瘤会发展出多种藏匿手段。
摘掉标签(抗原丢失):主动减少或丢弃暴露自身的抗原,让免疫细胞失去攻击方向
关闭通缉令系统(抗原呈递障碍):即便抗原还在,内部的"播报机制（MHC-类分子呈递通路)被破坏,让免疫系统根本接收不到"这里有敌人"的信号
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切断报警电话(cGAS-STING通路受抑):从源头阻断本应灌适免疫反应的预警信号,让免疫系统陷入"失联"状态
周围环境的"毒化":把战场变成死地
除了自身隐匿,癌细胞还会主动恶化周围的微环境,让免疫细胞即便找到了也无力作战:
免疫细胞"精疲力竭"(T细胞耗竭):长期作战后，原本负责杀敌的CD8+T细胞会进入一种"精力耗尽"的衰竭状态，杀伤力骤降，甚至彻底罢工。
制造毒性环境(代谢废物堆积):肿瘤大量消耗葡萄糖，同时向周围排放乳酸等代谢废物，把肿瘤局部变成一个酸性、缺氧的恶劣环境一一正常免疫细胞在里面根本活不下去。
招募"叛徒"(免疫抑制细胞渗入):在这片恶劣环境中，肿瘤还会招募调节性T细胞(Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)等"反向免疫细胞"来帮它压制杀手T细胞的活性。
另外，肠道和肺部微生态的失衡（如滥用抗生素破坏正常菌群）也会在全身层面上削弱免疫药物的疗效。
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如果是耐药，我们要怎么处理？
既然明确了癌细胞是如何逃避免疫系统的，我们就不必为主观上的“无药可治”而恐慌。我们首先要做的，是判断进展的范围——究竟是全身多处病灶广泛进展，还是仅1-5个孤立病灶出现进展的寡进展。
寡进展，局部治疗+维持原免疫治疗，无需更换全身方案
对于仅出现≤5个孤立进展病灶、身体状态良好的寡进展患者，国内外指南与研究均优先推荐继续原免疫治疗， 同时联合局部治疗。局部治疗可直接消灭转移灶，还能通过释放肿瘤抗原、激活全身免疫反应，与免疫治疗产生协同增效作用，临床常用手段包括：
立体定向放疗（SBRT）：首选方案，精准杀伤局部病灶，诱导抗肿瘤免疫的“远隔效应”；
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手术切除/消融治疗：手术可切除的孤立转移灶；射频/微波消融等微创手段，更适合无法耐受手术的患者，同样能协同激活免疫。
广泛进展, 全身联合疗法+寻找新的临床试验机会
如果遭遇了全身多处病灶的明确、快速增大，说明当前的免疫治疗已经无法有效控制肿瘤的整体生长。此时，果断调整全身治疗方案才是明智之举。
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联合抗血管生成药物（改善血液灌注）：肿瘤依赖结构畸形的新生血管获取营养，而这些异常血管会阻碍免疫细胞的浸润。抗血管生成药物能够促使肿瘤血管结构暂时恢复正常化，改善肿瘤局部的血液灌注。血管正常化后，具有杀伤活性的CD8+T细胞向肿瘤内部的浸润效率将显著提升。
探索中的新型疗法（多维干预与前沿靶向）
除了上述方案，医学界正针对“免疫耐药”这一难题展开多维度的前沿探索。 抗体偶联药物（ADCs）能够通过精准靶向，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤内部。例如靶向TROP2的ADC药物（如Dato-DXd），在相关临床研究中已显示出能为既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者带来显著的生存获益。
同时，更多极具潜力的新型疗法也在加速推进，试图从不同路径阻断肿瘤的逃逸：
拓宽靶向范围：研发针对LAG-3、TIM-3、B7-H3等其他抑制性免疫检查点的药物，以及靶向腺苷A2A受体、CD39和CD73等微环境代谢通路的抑制剂。
升级细胞与疫苗疗法：探索新型肿瘤疫苗，以及提取患者自身免疫细胞在体外扩增后回输的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法，以直接补充和增强抗肿瘤反应。
调节微生态与基因组：尝试通过微生物移植疗法重塑体内菌群，利用药物靶向DNA损伤修复（DDR）基因，甚至引入纳米技术来提升药物的综合干预效率。
表观遗传调节剂（恢复抗原表达）：针对癌细胞通过基因修饰隐藏自身抗原的问题，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂等药物能够上调肿瘤抗原和MHC分子的表达，让癌细胞重新暴露在免疫细胞的监控之下 。
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针对免疫耐药这一特定的临床挑战，目前这些新型疗法也在国内正开展多项相关的临床研究。符合条件的患者可以在主治医生的综合评估下，积极寻求参与这些新药临床试验的机会。
写在最后
抗癌，从来不是一战定输赢的百米冲刺，而是一场漫长且充满变数的马拉松。所以，即便治疗过程遇到阻碍时，请千万别被一时的指标波动吓倒，更不要凭着感觉自行停药、盲目换药。
把复杂的排查交给专业的医生，把坚定的信念和好胃口留给自己。遇到“假进展”，我们耐心等待胜利；遇到“真耐药”，我们见招拆招。只要思路清晰、对症施策，我们完全有能力把“失灵”的免疫系统重新唤醒，把生存的主动权，死死攥在自己手里！
肺癌
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参考文献
内容制作
温馨提示：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
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