今天来说一种不算太常见但也不少见的癌症，那就是淋巴瘤。

淋巴瘤是一个怎样的存在呢？这么说吧，每每有人说癌症晚期肯定无法治愈，我就会提到淋巴瘤，因为淋巴瘤就是这样一种恶性肿瘤。当然，这个意思并不是说所有的淋巴瘤即便晚期也能治愈，而是说确实有相当的可能争取治愈，哪怕是晚期。

淋巴瘤是起源于淋巴系统的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，后者占比超90%。常见症状包括无痛性淋巴结肿大、发热、盗汗、体重下降等，易被忽视。诊断需通过病理活检明确类型和分期。

随着化疗、 靶向治疗、免疫治疗的发展，淋巴瘤预后和生存不断提高。预后与病理类型、分期、患者年龄及治疗反应密切相关，早发现、早诊断、规范治疗是改善预后的关键。今天主要说说 淋巴瘤免疫治疗的前沿进展与挑战

近年来，淋巴瘤的免疫治疗彻底改变了该疾病的管理模式，从传统的化疗、放疗进入了精准免疫时代。以嵌合抗原受体 T细胞疗法（CAR-T细胞疗法)和双特异性抗体（BsAbs）为代表的免疫疗法，在复发/难治性淋巴瘤中取得了突破性成功 。

本文系统阐述CAR-T细胞的优化与创新、双特异性抗体的临床拓展、新型免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物与免疫系统的协同作用，新兴的免疫调节策略，以及当前面临的挑战，如耐药机制和毒性管理，并展望未来的发展方向与面临的挑战。

主要包括以下几方面的内容

1、淋巴瘤免疫治疗概述：介绍淋巴瘤免疫治疗的发展历程和当前挑战，包括治疗抵抗性（resistance）的机制。

2、CAR-T细胞疗法的新方向：分析新型CAR结构、双靶点策略、针对T细胞耗竭的解决方案以及新靶点探索，使用表格对比不同CAR-T产品的特点。

3、双特异性抗体的进展：总结BsAb在淋巴瘤治疗中的临床应用、优化策略和不良反应管理。

4、耐药机制与应对策略：阐述肿瘤相关（抗原逃逸、突变等）和宿主相关（T细胞功能、微环境）的耐药机制，以及相应的克服策略。

5、未来发展方向与挑战：探讨治疗窗口前移、精准化治疗、新型免疫疗法和多组学指导治疗等未来趋势。

正文

1、淋巴瘤免疫治疗概述

淋巴瘤作为一组异质性的淋巴细胞恶性肿瘤，传统上分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。在全球范围内，NHL约占所有淋巴瘤病例的80%-85%，其中大部分来源于B淋巴细胞。近年来，淋巴瘤的治疗策略经历了从传统化疗到靶向治疗，再到免疫治疗的革命性转变。尤其是过去十年间，免疫治疗的突破显著改善了复发/难治性淋巴瘤患者的预后，其中嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体（BsAbs）成为最受关注的领域。

尽管这些创新疗法展现出卓越的疗效，治疗抵抗性（resistance）仍然是一个主要临床挑战。数据显示，在高级别B细胞淋巴瘤中，近50%的患者在接受CAR-T治疗后仍会出现疾病进展。耐药机制复杂多样，包括抗原逃逸、T细胞功能耗竭、肿瘤微环境抑制以及基因组改变等多种因素。深入了解这些机制并开发相应策略，是当前淋巴瘤免疫治疗研究的重点方向。

本文旨在系统梳理淋巴瘤免疫治疗的最新进展，重点分析CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等前沿技术的临床突破，深入探讨耐药机制，并展望未来发展方向，为临床医生提供最新的学术参考和实践指导。

2、CAR-T细胞疗法的新方向

2.1 新型CAR结构设计与靶点突破

CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中已取得显著成效，尤其是在复发/难治性B细胞淋巴瘤领域。目前，美国FDA已批准多种靶向CD19的CAR-T产品用于临床，包括axi-cel、tisa-cel、liso-cel和brexu-cel等。然而，传统CAR-T疗法仍存在诸多局限性，如细胞耗竭、持久性不足以及肿瘤微环境抑制等问题。

近期，中国科学技术大学附属第一医院王兴兵教授团队开发的新型IL-10自分泌型CAR-T细胞（IL-10 CAR-T）在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）中展现出突破性疗效。该研究发表在《柳叶刀-血液病学》杂志，报道了IL-10 CAR-T以较低剂量在患者中实现了100%的总体反应率，其中75%的患者达到完全缓解/完全缓解伴部分或不完全血液学恢复，3个月时所有患者均达到微小残留病灶阴性完全缓解，尤为重要的是，6个月无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）分别达到91%和100%。

IL-10 CAR-T的核心优势在于通过代谢重编程增强T细胞抗肿瘤活性。研究表明，IL-10可以增强肿瘤特异性终末耗竭T细胞的氧化磷酸化代谢，保护肿瘤微环境中CAR-T细胞线粒体结构和功能的完整性，从而抵抗T细胞耗竭，并促进干性样免疫记忆细胞的形成。这一机制突破了传统CAR-T疗法中“高剂量—高疗效”的固有认知，突出了CAR-T细胞功能优化的重要性。

2.2 双靶点与串联CAR策略

为应对抗原逃逸导致的CAR-T治疗失败，双靶点CAR-T策略正在积极开发中。这种设计主要针对CD19抗原丢失（这一机制约占CAR-T治疗后复发案例的20%-30%）。目前的研究方向包括同时靶向CD19和CD20、CD19和CD22，或CD19和BCMA等组合。

2.3 针对T细胞耗竭的解决方案

T细胞耗竭是CAR-T疗法疗效不佳的主要原因之一。解决这一问题的策略包括：

①表观遗传学调控：通过调节表观遗传状态来延缓或逆转T细胞耗竭；

②代谢干预：如IL-10 CAR-T中的代谢重编程策略；

③优化体外培养：缩短体外培养时间，保留更多记忆T细胞特征；

④联合免疫调节剂：如联合来那度胺等药物，增强T细胞功能。

2.4 新靶点探索与应用拓展

除了成熟的CD19靶点，研究人员正在探索针对其他B细胞抗原的CAR-T疗法，如CD20、CD22、CD79b等。MD安德森癌症中心正在进行的Ⅰ期临床试验评估了靶向CD79b的CAR-T细胞（JV-213）在复发/难治性B细胞淋巴瘤患者中的安全性和最大耐受剂量。类似地，加州大学旧金山分校的研究人员也在开展针对CD19的CAR-T细胞在非霍奇金淋巴瘤中的Ⅰ期临床试验。

表：新型CAR-T疗法在淋巴瘤中的临床试验进展

这些新兴靶点有望为经过多线治疗失败的患者，尤其是对CD19靶向治疗产生耐药的患者提供新的治疗选择。

3 双特异性抗体的进展

3.1 作用机制与临床优势

双特异性抗体（BsAbs）是一类能够同时结合T细胞表面抗原（如CD3）和肿瘤相关抗原（如CD20）的工程化抗体。它们通过重新定向和激活内源性T细胞，使其在不需要MHC限制的情况下杀伤肿瘤细胞，类似于“不带电的CAR-T疗法”。与CAR-T相比，BsAbs具有即取即用、无需个体化制备、成本较低等优势，更易于在临床推广使用。

目前，针对淋巴瘤治疗的主要BsAbs包括mosunetuzumab、epcoritamab等，这些药物在临床试验中显示出显著的单药活性，并已获得FDA批准用于某些类型的淋巴瘤。这些BsAbs主要靶向CD20，但也有针对其他靶点如BCMA的双特异性抗体正在开发中。

3.2 临床研究与应用优化

一项名为来那度胺和博纳吐单抗（Blinatumomab）治疗复发性非霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期临床试验研究了这两种药物联合使用的效果。该研究探索了在诱导期（第1-56天）连续静脉给予博纳吐单抗，联合在第29-49天口服来那度胺的方案，旨在确定来那度胺与博纳吐单抗联合使用时的最大耐受剂量。

BsAbs的临床应用正面临诸多优化挑战，包括给药策略的改进（如逐步递增剂量以减少细胞因子释放综合征风险）、治疗序列的确定（与CAR-T的先后顺序），以及联合方案的探索。有证据表明，BsAbs与其他药物（如来那度胺）联合使用可能产生协同作用，进一步增强抗肿瘤免疫反应。

3.3 不良反应管理

BsAbs的主要毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和T细胞过度激活引起的其他不良反应。这些不良反应与CAR-T疗法相似，但通常程度较轻且更易于管理。

药剂师在BsAbs的不良反应管理中扮演着关键角色，包括：

②参与多学科团队协作，制定个体化治疗方案；

③使用标准化评估工具（如ASTCT标准）进行一致的不良反应评估；

④建立机构特定协议，确保住院和门诊护理间的安全转换。

4 耐药机制与应对策略

4.1 肿瘤相关耐药机制

4.1.1 抗原逃逸与突变

抗原逃逸是CAR-T和BsAbs治疗失败的最常见机制之一，其中CD19抗原丢失或下调尤为突出。研究表明，CD19抗原丢失可能通过多种机制发生，包括：

①CD19基因突变；

②选择性剪接产生缩短的CD19变异体；

③表观遗传改变如启动子超甲基化；

④染色质碎裂（chromothripsis），一种大规模的基因组重排事件；

④APOBEC诱变活动；

⑤RHOA基因缺失。

trogocytosis(胞啃作用)现象，即CAR-T细胞从肿瘤细胞表面提取CD19抗原并展示在自己表面，导致自身被其他CAR-T细胞清除，也是近期确认的新机制。

4.1.2 遗传与表观遗传改变

淋巴瘤细胞的遗传和表观遗传变异是导致免疫治疗抵抗的重要因素。例如TP53基因突变和MYC扩增与BsAbs治疗的不良反应相关。表观遗传调节异常可能影响肿瘤抗原表达、抗原呈递机制以及炎症信号通路，从而改变肿瘤细胞对免疫攻击的敏感性。

4.2 宿主相关耐药机制

4.2.1 T细胞功能异常

宿主T细胞质量是影响CAR-T和BsAbs疗效的关键因素。多次化疗后的患者通常伴有T细胞耗竭，表现为抑制性受体（如PD-1，TIM-3，LAG-3）上调，效应功能下降，以及代谢适应性受损。这类T细胞在回输后扩增潜力有限，持久性差，最终导致治疗反应不佳。

T细胞耗竭不仅是获得性的，也可能由于CAR信号传导过度激活导致，尤其是在二代、三代CAR设计中，其强共刺激信号可能加速T细胞分化至终末阶段，缩短其体内存活时间。

4.2.2 肿瘤微环境抑制作用

肿瘤微环境（TME）在免疫治疗抵抗中扮演关键角色。淋巴瘤微环境中包含多种抑制性免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些细胞通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10，TGF-β）和表达免疫检查点分子，创造了一个高度免疫抑制的环境。

微环境中的代谢压力，如葡萄糖剥夺、乳酸积累和氨基酸消耗，也可能损害CAR-T细胞功能和持久性。此外，血管屏障和基质细胞可能物理性阻碍CAR-T细胞浸润至肿瘤部位，限制其与肿瘤细胞的接触。

4.3 克服耐药性的策略

针对上述耐药机制，研究人员已开发多种应对策略：

①针对抗原逃逸：采用双靶点CAR-T或BsAbs，同时靶向多个肿瘤抗原；开发表位特异性抗体针对不易丢失的抗原表位。

②改善T细胞功能：通过表观遗传学调控、代谢重组（如IL-10 CAR-T）或短时程培养减少T细胞耗竭；选择初始T细胞或记忆T细胞亚群作为CAR载体。

③调控肿瘤微环境：联合使用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）阻断抑制信号；联合小分子抑制剂（如BTK抑制剂伊布替尼、BCL-2抑制剂维奈托克）调节微环境。

④联合治疗方案：如CAR-T与BsAbs序贯或联合使用，来那度胺与BsAbs联合应用等。

5 未来发展方向与挑战

5.1 治疗窗口前移与联合策略

随着免疫治疗在复发/难治性淋巴瘤中取得成功，一个重要趋势是将这些疗法前移至更早的治疗线。特别是CAR-T产品和BsAbs，目前正逐步向二线甚至一线治疗推进。这种前移的理论基础是：早期治疗时患者的T细胞功能更好，肿瘤异质性更低，免疫微环境抑制程度更轻，可能获得更佳疗效。

然而，治疗前移也带来新的挑战，包括如何合理排序CAR-T、BsAbs和其他标准治疗（如化疗、靶向治疗）。目前，关于这些免疫疗法的最佳序列仍缺乏直接比较的数据，需要更多前瞻性研究来指导临床决策。

联合治疗策略代表另一个重要方向，合理的联合方案可能发挥协同增效作用，例如：

①BsAbs与来那度胺联合，增强T细胞活性和持久性；

②CAR-T与免疫检查点抑制剂联合，阻断微环境抑制；

③免疫疗法与小分子靶向药物（BTK抑制剂、BCL-2抑制剂）联合，多途径攻击肿瘤细胞。

5.2 精准免疫治疗与生物标志物

液体活检技术通过检测外周血中的可溶性免疫检查点或循环肿瘤DNA，提供了一种微创、动态的监测方式。研究表明，sCD27、sCD28和sCD80等可溶性检查点组成的联合评分系统，在预测淋巴瘤患者预后方面优于传统的临床评分系统，这类生物标志物有望未来用于指导个体化治疗选择。

人工智能在淋巴瘤免疫治疗中也展现出应用前景。例如，BostonGene公司开发的多模态基础AI模型能够整合基因组、转录组和免疫数据，预测免疫治疗反应、毒性风险，并揭示耐药机制。类似技术正逐步用于临床实践，帮助医生制定更精准的治疗决策。

5.3 新型免疫疗法与技术创新

除了CAR-T和BsAbs，其他新型免疫疗法也在快速发展，包括：

①抗体-药物偶联物（ADCs）：如brentuximab vedotin（靶向CD30）在霍奇金淋巴瘤和治疗性间变性大细胞淋巴瘤中显示出显著疗效；

②免疫检查点抑制剂：如nivolumab和pembrolizumab（PD-1抑制剂）在经典霍奇金淋巴瘤中已证实活性；

③新型BsAbs：针对更多靶点组合（如CD19×CD3、CD20×CD3等）的双特异性抗体；

④通用型CAR-T（off-the-shelf CAR-T）：通过基因编辑技术开发可立即使用的同种异体CAR-T产品，解决自体CAR-T制备耗时和个体化问题。

5.4 多组学与系统生物学指导治疗

6 结语

淋巴瘤免疫治疗领域正以前所未有的速度发展，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体作为两大支柱，已经显著改变了复发/难治性淋巴瘤的治疗格局。新型IL-10 CAR-T等突破性技术，通过代谢重编程等机制增强T细胞功能，展示了低剂量、高效力的治疗潜力。

然而，治疗耐药性仍是当前面临的主要挑战，其机制复杂多样，涉及抗原逃逸、T细胞耗竭和肿瘤微环境抑制等多重因素。未来成功克服这些挑战需要多学科协作，结合新型CAR设计、合理联合策略、精准生物标志物和人工智能等技术，推动淋巴瘤免疫治疗进入一个更加精准、有效和安全的新时代。

对于临床医生而言，在这一快速发展的领域中保持知识更新至关重要，同时需要理解不同免疫疗法的机制、耐药原理及管理策略，以便为淋巴瘤患者提供最前沿、最个体化的治疗选择。

参考文献（略），内容仅供参考。