作者：上海交通大学医学院附属新华医院 陈小静

2 型糖尿病（T2DM）与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）常 “结伴而行”。而钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂作为常用的降糖药，大部分在肝脏中代谢，少量经过肾脏排泄，容易导致慢性肝病患者药物蓄积风险增加。

那么，对于T2DM合并慢性肝病的患者，还能继续应用SGLT2抑制剂吗？

T2DM与慢性肝病的关系

慢性肝病是指持续存在的（通常超过6个月）肝脏结构和功能异常的一组疾病，其包括但不限于：MAFLD、酒精性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝病和遗传性肝病。

慢性肝病患者中，80%存在糖耐量异常，而糖尿病患者由于代谢异常，也更容易发展为MAFLD。慢性肝病合并糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗、营养不良、肝脏功能下降和药物分布代谢异常等不利因素叠加，血糖控制更加困难，因此需要制定以肝功能分级为参考的、个体化的血糖调控方案。

SGLT2抑制剂是一类新型降糖药，其降糖效果确切，低血糖发生率低，同时提供了减重、降血压、保护心血管等额外效益，目前被国内外指南推荐治疗T2DM，特别是合并了心血管和（或）肾脏疾病。

然而，SGLT2抑制剂大部分在肝脏中代谢，少量经过肾脏排泄，容易导致慢性肝病患者药物蓄积风险增加。因此在治疗慢性肝病合并T2DM时，医生要根据患者的肝功能分级制定检查、监测和随访方案，以确保SGLT2抑制剂的用药安全。

SGLT2抑制剂作用机制

SGLT2抑制剂降糖作用的靶点是位于肾小管上皮细胞管腔侧刷状缘的SGLT2分子，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加糖的排泄，从而起到降糖作用。

此外，SGLT2抑制剂还有降体重、利尿、心血管保护等作用，但是SGLT2抑制剂也可以导致机体脂肪酸代谢增加，升高血酮水平。

SGLT2抑制剂在慢性肝病患者中的药物代谢特征和安全性评估

SGLT2抑制剂主要在肝脏通过葡萄糖醛酸化进行代谢，少量代谢物通过肾脏清除。

在单剂量药代动力学研究中，慢性肝病患者体内达格列净的血药浓度高于健康受试者，且随着肝功能损伤程度加重而增高。在伴有肾功能损伤的情况下，药物蓄积进一步增加。恩格列净的暴露量亦随着肝功能损伤程度加重而轻度增加（<2倍）。

荟萃分析和来自大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验报告表明，SGLT2抑制剂不会引起肝损伤，对于肝功能正常的慢性肝病患者，在排查脱水、低血压和低血糖风险后，可谨慎使用；但对于中重度肝损害患者，SGLT2抑制剂长期应用的安全性和有效性尚缺乏大规模的临床研究验证。

SGLT2抑制剂的不良反应

SGLT2抑制剂是一类新型的降糖药，其安全性一直是科研人员和临床医生关注的重点。

目前在我国上市的SGLT2抑制剂有达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净和加格列净。

既往的病例监测和研究发现，泌尿生殖系统感染风险增加是SGLT2抑制剂的最常见不良反应，其他的不良反应包括：糖尿病酮症酸中毒（DKA）、骨折、下肢截肢和急性肾损伤（AKI）等（表1）。

表1 FDA警告各类SGLT-2抑制剂的不良反应

不良反应

- 生殖、泌尿系统感染-

在2018年，FDA警告，SGLT2抑制剂治疗T2DM时会出现一种罕见的生殖系统感染，即福尼尔坏疽 (Fournier坏疽)，这种感染开始于会阴肌肉、神经、脂肪和血管周围的皮下组织，可迅速扩散，危及生命，已报道的所有病例均住院并接受了手术治疗。同时FDA警告，SGLT2抑制剂也有泌尿系统感染和危及生命的血流感染风险。

- 糖尿病酮症酸中毒-

FDA对2013年3月至2015年5月FDA不良事件报告系统数据库的审查发现，接受SGLT2抑制剂治疗的1型或2型糖尿病患者中有73例DKA病例，因此FDA警告SGLT2抑制剂存在DKA风险。FDA同时提醒：使用SGLT2抑制剂发生的DKA临床表现可不典型，约1/3患者就诊时为正常血糖，因此监测血糖正常或轻度升高不能排除DKA。

- 骨代谢与骨折风险-

卡格列净在上市时即被发现有增加骨折的风险，并列为不良反应；2015年FDA强调了卡格列净增加骨密度下降和骨折风险的警告。CANVAS研究（一项SGLT2抑制剂坎格列净安全性的全球多中心研究）结果也显示，卡格列净组患者的骨折发生率高于安慰剂组。

- 下肢截肢风险-

FDA在2017年发出警告，卡格列净与截肢风险增高相关，而达格列净、恩格列净与之无相关性。CANVA研究结果显示，较之安慰剂组，卡格列净组患者下肢和足部截肢风险增加。

- 急性肾损伤-

FDA在2016年发出警告，卡格列净和达格列净与AKI发生风险增高有关。但CANVAS等一系列研究发现：SGLT2抑制剂相较于其他降糖药，不增加AKI发生率，尽管SGLT2抑制剂是否增加AKI风险并不明确，在使用SGLT2抑制剂前仍应需要考虑患者是否具有AKI易发因素，如血容量不足、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及合并用药等。

SGLT2抑制剂国际和中国临床指南推荐

2022年中国《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》推荐意见：SGLT2抑制剂是T2DM患者一线或二线降糖药物，特别适用于合并心血管疾病、高/极高心血管风险、慢性肾脏病或心力衰竭患者。对于代谢相关脂肪性肝病患者，SGLT2抑制剂可能有降肝酶甚至改善脂肪性肝炎的作用。然而，SGLT2抑制剂的药物蓄积量随着肝硬化患者肝功能的减退而增加，SGLT2抑制剂或可谨慎用于肝功能良好的肝硬化患者（证据质量：B）。

美国医师协会（ACP）关于口服药物治疗T2DM的临床实践指南推荐，当需要联合二线口服药物时，可考虑磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂。其中，SGLT2抑制剂在多个方面优于其他药物：考虑心血管死亡率、HbA1c水平、体重、收缩压和心率控制时，SGLT2抑制剂优于磺脲类药物；考虑体重和收缩压控制，SGLT2抑制剂优于DPP-4抑制剂。

《中国糖尿病防治指南(2024版)》推荐：伴动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高风险的T2DM患者，选择有ASCVD获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或SGLT2抑制剂；伴心力衰竭（HF）的T2DM患者，选择SGLT2抑制剂；伴慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，选择有CKD获益证据的SGLT2抑制剂或GLP-1RA。

T2DM合并慢性肝病使用SGLT2抑制剂的临床流程

图1 慢性肝病合并糖尿病患者使用SGLT2抑制剂临床要点

要点总结

• 对于慢性肝病合并糖尿病患者，应首先完成病情评估。要点包括：既往病史和用药情况、容量状态评估、下肢血运评估、肝肾功能和骨密度，排查SGLT2抑制剂不良反应的风险因素。

• 对于肝功能正常患者，在排除不良反应风险因素后，可谨慎使用SGLT2抑制剂，无需调整剂量，并减少利尿剂使用和调整胰岛素用量。

• 建议患者保持良好的个人卫生习惯，定期随访，监测血糖、肝肾功能和骨密度。当出现下肢缺血、泌尿生殖系统感染、DKA和低血容量可能时，建议立即就医。

总结

SGLT2抑制剂是一种具有独特作用机制的新型降糖药物，总体安全性较好。但临床医生要始终关注用药安全问题，规避和防范SGLT2抑制剂的不良反应，增强合理用药意识。

对于慢性肝病合并T2DM患者，临床医生要根据患者的肝功能情况，平衡SGLT2抑制剂治疗获益与风险，制定监测和随访方案，确保患者的用药安全。

作者简介

陈小静

上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科

主治医师 医学博士

2014年毕业于上海交通大学，获内科学（内分泌代谢病）医学硕士学位，2023年毕业于上海交通大学，获内科学（内分泌代谢病）临床医学博士学位 ，掌握内分泌科常见病和多发病诊治。发表SCI及中文核心期刊论文5篇。

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