摘 要
肺癌是全球范围内恶性肿瘤中发病与死亡负担较重的疾病。从病理学来看，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，其中NSCLC约占85%。由于肺癌早期临床症状隐匿或不典型，许多患者在初诊时已处于局部晚期或晚期，治疗选择受限且预后欠佳，因此，针对驱动基因的分子靶向治疗成为改善晚期NSCLC患者生存预后的关键策略。表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC中常见的驱动基因之一。在晚期NSCLC患者中EGFR突变的发生率约为12%，其中中国晚期患者中EGFR突变的发生率则高达55.9%。在EGFR突变中，P环和αC螺旋压缩（PACC）突变约占12.5%。目前，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为经典EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，其疗效已得到临床研究和真实世界证据证实。然而，随着NSCLC精准治疗的快速发展及EGFR突变谱研究深入，EGFR PACC突变逐渐成为临床关注的焦点。由于EGFR PACC突变结构特性对EGFR-TKI应答存在显著差异，治疗选择仍有限；且EGFR PACC突变检测受限于现有检测技术的敏感性，其临床检出面临较大挑战，因此，相关诊断与治疗需求持续攀升。当前的研究证据多来自回顾性分析或小样本探索性研究，针对该突变人群的前瞻性、大样本高级别循证医学证据较为缺乏，导致EGFR PACC突变晚期NSCLC的最佳治疗策略尚未形成一致性的指南或共识。因此，为优化该类患者的临床管理，并进一步推动NSCLC精准治疗领域的规范化发展，针对EGFR PACC突变NSCLC患者的诊疗，共识系统总结了EGFR PACC突变检测的必要性和临床意义、EGFR PACC突变晚期患者的治疗策略、治疗相关不良反应管理及随访策略。共识特别强调了EGFR PACC突变检测在实现精准医疗中的重要性，并基于现有临床证据为个体化治疗提供指导。共识通过明确EGFR PACC突变NSCLC从检测、治疗到随访的全流程策略，旨在切实提升患者生存获益，为临床制定个体化诊疗方案提供坚实依据。
【关键词】肺肿瘤；非小细胞肺癌；EGFRP环和αC螺旋压缩突变；诊疗；共识
肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤。国际癌症研究机构统计数据表明，2022年全球范围内肺癌新发病例约248万，死亡病例约181万，其发病例数占所有恶性肿瘤的比例高达12.4%，死亡病例数占比高达18.7%。中国肺癌疾病负担更为突出，肺癌发病与死亡占比分别达22.0%和28.5%，均位居国内恶性肿瘤首位。
根据世界卫生组织肺癌病理学分类标准，肺癌主要分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）与小细胞肺癌，其中NSCLC占比约85%。由于肺癌早期临床症状隐匿或不典型，约41%的患者在初诊时已进展至局部晚期或晚期（ⅢB~Ⅳ期），导致治疗选择受限且预后较差。在此背景下，针对驱动基因的分子靶向治疗成为改善晚期NSCLC患者生存的关键手段。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）是NSCLC中常见的驱动基因之一。研究表明，晚期NSCLC患者EGFR突变的发生率约为12%，而中国晚期NSCLC患者中，EGFR突变占比高达55.9%。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）是目前EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗，临床研究和真实世界证据证实其疗效。目前国内外已有多种EGFR-TKI获批，第一代可逆性EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼，以及埃克替尼；第二代不可逆性EGFR-TKI，包括阿法替尼和达可替尼等；第三代不可逆性EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。
随着研究深入，EGFR突变分型不断细化。EGFR传统分型包括经典突变（19外显子缺失和21外显子L858R突变）及罕见突变（除EGFR经典突变外的其他EGFR突变类型）。在晚期NSCLC患者中，罕见突变约占总体EGFR突变的10%。2021年，MD Anderson癌症中心在传统分型的基础上，基于EGFR突变的分子特征、药物敏感性及结构-功能相关性形成了全新的EGFR突变分类体系，该体系将EGFR突变重新划分为经典样突变、T790M样突变、20外显子插入突变以及P环和αC螺旋压缩（P-loop αC-helix compression， PACC）突变。这一分型为靶向治疗策略的优化提供了理论基础。由于EGFR PACC突变的检测受限于现有检测技术的敏感性，其临床检出面临较大挑战。目前相关研究证据主要来源于回顾性分析或小样本探索性研究，仅有一项Ⅱ期临床试验专门针对该突变人群开展。由于缺乏前瞻性、大样本的高级别循证医学证据，EGFR PACC突变晚期NSCLC的最佳治疗策略目前尚缺乏一致性的指南或共识。因此，为优化该类患者的临床管理，并进一步推动NSCLC精准治疗领域的规范化发展，建立基于循证医学的标准化诊疗体系迫在眉睫。本共识聚焦EGFR PACC突变晚期NSCLC患者的临床诊疗，规范EGFR-TKI类靶向药物应用，助力提升诊疗水平。
一
方法学
本共识撰写由共识专家组基于国内外临床研究证据及专家实践经验共同完成共识初稿的撰写。随后，共识专家组成员通过2轮专题会议、投票等方式对初稿内容进行研讨与修订，最终形成一致性程度较高的共识推荐意见。本共识所有推荐内容均严格依据中国及国际循证医学证据，并综合专家组广泛认可的临床经验形成。推荐意见按专家共识度划分为强推荐（共识度≥90%）、推荐（共识度75%～＜90%），以确保科学性和权威性。
通过PubMed、万方数据知识服务平台和中国知网进行文献检索，检索截止时间为2025年6月30日。在PubMed使用的检索式为：｛（NSCLC［Title/Abstract］） OR （non-small cell lung cancer［Title/Abstract］）｝ AND ｛（EGFR［Title/Abstract］） OR （epidermal growth factor receptor［Title/Abstract］）｝ AND ｛（PACC［Title/Abstract］） OR （P-loop and αC-helix compressing［Title/Abstract］） OR （I740_K745dup［Title/Abstract］） OR （C797S［Title/Abstract］） OR （G796S［Title/Abstract］） OR （E709A［Title/Abstract］） OR （E709K［Title/Abstract］） OR （E709V［Title/Abstract］） OR （E709X［Title/Abstract］） OR （E709_T710delinsD［Title/Abstract］） OR （E736K［Title/Abstract］） OR （L718X［Title/Abstract］） OR （L718Q［Title/Abstract］） OR （L718V［Title/Abstract］） OR （G719A［Title/Abstract］） OR （G719S［Title/Abstract］） OR （G719C［Title/Abstract］） OR （G719X［Title/Abstract］） OR （G724S［Title/Abstract］） OR （G779F［Title/Abstract］） OR （L747P［Title/Abstract］） OR （L747X［Title/Abstract］） OR （L747S［Title/Abstract］） OR （A750_I759delinsPN［Title/Abstract］） OR （N771G［Title/Abstract］） OR （T751_I759delinsN［Title/Abstract］） OR （S752_I759del［Title/Abstract］） OR （R776H［Title/Abstract］） OR （R776C［Title/Abstract］）OR （R776X［Title/Abstract］） OR （R757X［Title/Abstract］） OR （R757M［Title/Abstract］） OR （R757R［Title/Abstract］） OR （V765L［Title/Abstract］） OR （S768I［Title/Abstract］） OR （S768C［Title/Abstract］） OR （A647T［Title/Abstract］） OR （R675W［Title/Abstract］） OR （A775D［Title/Abstract］） OR （V769M［Title/Abstract］） OR （V769X［Title/Abstract］） OR （V769L［Title/Abstract］） OR （L792H［Title/Abstract］） OR （T854X［Title/Abstract］） OR （T854I［Title/Abstract］） OR （T854S［Title/Abstract］） OR （V774M［Title/Abstract］）｝。
二
EGFR PACC突变简介及检测
随着对EGFR突变与药物作用机制的进一步理解，2021年MD Anderson癌症中心在Nature杂志发表了一篇关于《基于结构分类预测EGFR突变非小细胞肺癌药物疗效》的研究，该研究基于激酶结构域特征及药物反应模式，创新性地将EGFR突变重新划分为4大亚型：经典样突变、T790M样突变、20外显子插入突变和PACC突变（图1）。其中，PACC突变作为新定义的亚型，为后续靶向治疗策略的优化提供了重要理论依据。
EGFR PACC突变约占EGFR突变的12.5%，其广泛分布于18～21外显子区域。PACC突变会改变P环和αC螺旋的方向，导致空间构象改变，影响TKIs的结合，也会导致药物结合口袋空间变小，疏水区域空间受到压缩，传统EGFR-TKI难以稳定结合，疗效受限。提高剂量以增加药物浓度是改善结合效率、克服疗效受限的关键策略。根据突变组合形式，可分为单一突变和复合突变两类。目前研究已鉴定出的单一突变亚型，包括原发突变和获得性突变；常见的原发突变类型包括G719X、S768I、L747X等；常见的获得性突变包括C797S突变、L792H突变、G724S突变、L718X突变、T854I等，其中C797S是常见的获得性耐药基因之一（表1）。复合突变则是指EGFR PACC单一位点或多个位点突变与EGFR基因其他位点突变的共存形式。现有证据表明，不同EGFR PACC突变位点对各类EGFR-TKI敏感性存在显著差异。鉴于此，精准检测EGFR PACC突变对筛选EGFR-TKI获益人群至关重要。此外，研究表明，EGFR突变与脑转移、骨转移风险增加显著相关，EGFR PACC突变可能进一步强化这一生物学行为。一项多中心、观察性研究表明，G719X突变与骨转移风险相关。临床数据显示，椎体、骨盆为常见受累部位，需在基线评估及随访中通过全身骨扫描或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography， PET-CT）进行重点筛查。
由于EGFR PACC突变概念提出较晚，目前EGFR PACC相关检测研究相对有限。现有研究主要采用组织、血浆、细胞样本及支气管冲洗液作为检测样本。一项纳入447例病理学确认NSCLC患者的观察性研究表明，血浆检测对G719X、S768I单一位点突变和复合突变的检出数量及阳性检出率均低于组织检测。另一项针对EGFR突变患者的研究表明，69例细胞样本中G719X单一位点突变检出率为2.9%，复合突变检出率为13.0%，而46例血浆样本中G719X单一位点突变检出率为8.7%，复合突变检出率为6.5%，提示不同样本类型检测效能存在差异。
目前，EGFR PACC突变检测方法主要包括二代测序（next-generation sequencing， NGS）、微滴式聚合酶链式反应（droplet digital polymerase chain reaction， ddPCR）、扩增阻滞突变系统–聚合酶链式反应（amplification refractory mutation system polymerase chain reaction， ARMS-PCR）等。一项纳入150例EGFR突变NSCLC患者的回顾性研究中，采用NGS和ARMS-PCR共检出单一突变105例（70.0%），包括G719X（X=A/C/S）突变46例（30.7%），S768I突变9例（6.0%）；复合突变45例（30.0%），其中G719X+S768I突变占比最高（19.3%），其他复合突变依次为S768I+L858R突变（4.0%）、G719X+L861Q突变（2.7%）、G719X+19del突变（1.3%）、G719X+R108K突变（0.7%）、S768I+19del突变（0.7%）、S768I+V769L突变（0.7%）、S768I+G724A突变（0.7%）。另一项纳入2984例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者的回顾性研究中，29例患者携带EGFR罕见突变，ARMS-PCR检出G719X和S768I单一位点突变发生率分别为17.2%和6.9%。采用ddPCR的前瞻性、多中心研究证实，ddPCR对肿瘤组织和支气管冲洗液中EGFR突变及G719X突变均具有可靠的检测效能，其检出的突变发生率具有一致性。鉴于各检测技术的特性分析，NGS基于边合成边测序原理，具有通量高、检测范围广的优势，可同时检测多种EGFR PACC突变，为临床制定精准治疗方案提供全面基因信息。ddPCR依托微流控技术，并通过TaqMan探针依赖性杂交和切割原理产生荧光信号，能够精准实现微量样本中特定核酸序列的高灵敏度定量分析，但存在漏检未知突变的风险。ARMS-PCR操作简便、成本较低，临床应用广泛，但仅适用于已知特定突变检测。综合考虑检测方法的性能及临床需求，推荐将NGS作为检测EGFR PACC突变的首选方法。在样本量有限、仅需检测已知特定突变等特定情况下，可选择ARMS-PCR或ddPCR作为补充检测手段，以满足不同临床场景下对EGFR PACC突变检测的需求，为NSCLC患者的精准治疗提供有力支持。
NGS检测流程需严格遵循现有临床分子检测指南及标准操作规范，其流程的规范性直接决定检测数据的稳定性、可靠性与有效性。该检测的核心环节包括样本采集、检测、数据分析及报告解读。检测前需经病理诊断明确肿瘤性质及肿瘤细胞含量，并据此选择适配的基因panel。针对晚期新发或术后复发的NSCLC患者，首次检测应至少覆盖EGFR 18～21外显子区域；若需获取更多潜在靶点信息，可结合临床情况纳入多个驱动基因；当患者疾病进展时，再次进行全面基因检测有助于明确耐药机制，为后续治疗方案制定提供依据；若初检结果为阴性或面对未知原发灶肿瘤，可选用大panel检测。鉴于临床样本的特殊性与珍贵性，需重视样本前处理质量，临床分子病理实验室常用的NGS样本类型包括甲醛固定石蜡包埋组织、新鲜组织、各类体液及其上清液、体液离心细胞蜡块、血浆/血液标本等。实验操作中，需对样本进行规范处理及上机测序，产生的原始序列数据经生物信息学分析转化为可靠的变异信息后，需进一步判读变异的致病性，以完成检测全过程。作为辅助临床诊断与精准治疗的核心依据，检测报告内容必须全面、准确、规范。
共识意见 1
建议晚期NSCLC在治疗前进行EGFR PACC突变检测，检测方法优先推荐NGS，特定情况下可选检测方法包括ddPCR、ARMS-PCR等；检测样本优先选择组织样本，若组织样本不可及，可考虑液体活检样本（专家共识度：100%；高度共识，强推荐）。
共识意见 2
EGFR PACC突变晚期NSCLC患者发生脑转移和骨转移的风险较高，因此需在诊疗全程中强化转移灶监测。建议通过以下影像学检查协助诊断：颅脑MRI（增强）、颈胸腹CT/PET-CT（增强）、全身骨扫描（专家共识度：97%；高度共识，强推荐）。
三
EGFR PACC突变晚期NSCLC患者治疗推荐
EGFR PACC突变的独特特征使得传统EGFR-TKI的疗效受限，通过选择高选择性药物及提高剂量增加药物浓度以改善结合效率、克服疗效受限问题。目前，EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变晚期NSCLC的疗效数据（表2）主要来源于针对PACC突变中S768I和G719X等个别位点的研究，涉及药物包括阿法替尼和奥希替尼等。国际指南如美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）和欧洲内科肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）针对EGFR G719X和S768I等突变推荐阿法替尼或奥希替尼作为一线治疗，其他选择还包括达可替尼、厄洛替尼、吉非替尼，或参照驱动基因阴性患者管理。目前伏美替尼开展了高剂量方案针对EGFR PACC突变全人群的前瞻性Ⅱ期临床研究，结果显示，其在该类患者中临床获益显著且安全性可控，但国内外尚无专门针对EGFR PACC突变患者的诊疗共识。
EGFR PACC突变晚期NSCLC的治疗以靶向治疗为主，对于寡转移患者，可考虑局部治疗或靶向治疗联合局部治疗的策略。
（一）药物治疗
1. 一线治疗
（1）第一代EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变晚期NSCLC患者：EGFR PACC概念于2021年首次提出，而第一代EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）针对EGFR罕见突变的相关研究多完成于2021年之前。这些研究仅包含极少数G719X突变或S768I突变病例，因此难以可靠评估该类药物对整体EGFR PACC突变的疗效。目前，尚无大规模临床试验直接探索第一代EGFR-TKI作为EGFR PACC突变晚期NSCLC一线治疗的临床疗效，现有临床证据主要来源于小样本临床探索。
临床前研究显示，厄洛替尼作为口服EGFR-TKI，对EGFR野生型和突变型均具有活性，其抗肿瘤作用可能依赖EGFR下游信号通路的持续抑制。在临床研究中，Leventakos等纳入4例S768I突变晚期NSCLC患者，结果显示，厄洛替尼治疗的无进展生存时间（progression-free survival， PFS）为3～30个月，总生存时间（overall survival， OS）为5～51个月以上，个体间疗效差异显著；治疗相关不良事件（treatment emergent adverse events， TRAE）以皮疹和疲乏为主，仅1例患者因疲乏终止治疗。
临床前研究表明，吉非替尼对EGFR罕见突变（如G719X）蛋白的亲和力低于经典突变蛋白，抑制G719X突变细胞生长的所需药物浓度为经典突变的6倍，这一机制可能是其对G719X突变疗效有限的潜在原因。NEJ002研究的事后分析纳入225例EGFR突变NSCLC患者，7例携带G719X突变。其中3例G719X患者接受吉非替尼治疗后均出现疾病进展，PFS为0.5～2.2个月，OS为5.8～11.9个月，再次提示吉非替尼对G719X突变疗效有限可能与上述机制差异相关。
综上所述，第一代EGFR-TKI治疗EGFR罕见突变的相关研究多完成于EGFR PACC概念提出之前，仅包含少数G719X突变或S768I突变病例，且受限于现有研究样本量小、研究设计局限性，其用于EGFR PACC突变晚期NSCLC一线治疗的有效性及安全性仍需高质量、大样本临床试验进一步验证，尤其需补充全人群疗效数据以明确其临床价值。
（2）第二代EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变晚期NSCLC患者：由于第二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）针对EGFR罕见突变的研究发起时间或数据收集时间早于EGFR PACC概念提出的时间，因此，目前关于第二代EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变的循证医学证据主要集中在G719X突变和S768I突变。对于其他EGFR PACC突变亚型（如E709X、L747X等），相关数据较为匮乏。目前，多项临床研究和真实世界研究均证实，第二代EGFR-TKI应用于G719X突变或S768I突变患者的一线治疗时，展现出一定疗效，能够在一定程度上改善患者病情，但目前尚无第二代EGFR-TKI针对伴中枢神经系统转移的EGFR PACC突变晚期NSCLC患者的中枢神经系统疗效数据，其在中枢神经系统转移灶中的疗效仍需进一步探索。
阿法替尼的临床前研究为其临床疗效提供了理论基础。研究显示，阿法替尼在52种激酶筛选中对EGFR家族具有特异性抑制作用，其抑制效力显著优于第一代EGFR-TKI（厄洛替尼和吉非替尼），并能通过与EGFR催化域Cys797共价结合发挥药效。基于此，多项临床研究证实了其在特定突变亚型中的疗效。LUX-LUNG 2/3/6汇总分析表明，阿法替尼治疗S768I单一和复合位点突变（n=8）及G719X单一和复合位点突变（n=18）患者的客观缓解率（objective response rate， ORR）分别为100%和77.8%，中位无进展生存时间（median progression-free survival， mPFS）分别为14.7和13.8个月，G719X突变患者的中位总生存时间（median overall survival， mOS）为26.9个月。ACHILLES/TORG1834研究表明，阿法替尼在罕见突变患者中显示出临床疗效；与化疗相比，阿法替尼显著延长mPFS（10.8和7.0个月，P=0.0052），mOS有延长趋势（45.0和27.0个月，P=0.1433）。其中，主要罕见突变（G719X、L861X、S768I/V）患者的mPFS和mOS与总体罕见突变患者相似，分别为10.0和42.0个月。在突变亚型疗效的深入探究中，该研究对不同突变亚型患者接受阿法替尼治疗的疗效进行了细分，其中，27例G719X突变患者接受治疗后，ORR为66.7%，疾病控制率（disease control rate， DCR）为88.9%；而3例S768I突变患者的ORR为0，DCR为66.7%，提示阿法替尼针对不同突变亚型患者的疗效存在明显差异。安全性方面，阿法替尼治疗≥3级TRAE发生率为44%，常见的TRAE包括腹泻（82%）、甲沟炎（59%）、皮疹（56%）、口腔炎和黏膜炎（55%）等，其中1例患者因TRAE（肺炎）死亡。EGFR罕见突变真实世界小样本研究（n=92）表明，与非G719X突变的晚期NSCLC患者相比，阿法替尼显著延长G719X突变患者的至治疗失败的时间（P=0.045），TRAE以皮疹（55.4%）、腹泻（53.3%）和甲沟炎（41.3%）为主，仅2例患者因皮疹、腹泻停药。另一项真实世界研究表明，106例接受阿法替尼治疗的患者中，G719X突变、S768I突变患者的mPFS分别为15.83和7.17个月；另一项多中心观察性研究表明，G719X突变、S768I突变及复合突变患者的mPFS分别为24.9、12.3和13.1个月。数据库分析还显示，阿法替尼治疗EGFR-TKI初治的E709X突变、L747X突变患者，ORR分别为84.6%和80.0%，至治疗失败的时间分别为11.4和14.7个月。尽管多项研究评估了阿法替尼治疗G719X突变或S768I突变患者的疗效，但现有研究的疗效和安全性数据存在差异，其临床有效性仍需要更大样本量的研究进一步验证。
达可替尼的临床前研究表明，其通过不可逆共价结合方式靶向EGFR/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）/HER-4的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）结合域内的关键半胱氨酸残基，其最大耐受剂量为45 mg每天。在临床研究中，一项纳入25例EGFR罕见突变晚期NSCLC患者的回顾前瞻性队列研究表明，其中9例G719X单一位点突变和复合突变患者接受达可替尼治疗后，ORR为66.7%，DCR为88.9%，mPFS为14.0个月，常见TRAE包括皮疹（87.5%）、甲沟炎（62.5%）、口腔溃疡（50.0%）和腹泻（50.0%），但其临床有效性及安全性仍需更大样本量研究验证。
综上所述，第二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）的临床研究开展和数据收集工作，均早于EGFR PACC概念的提出。现有证据表明，这些药物在G719X突变和S768I突变中显示出临床获益，但由于研究样本量有限以及未能涵盖所有EGFR PACC突变亚型，其在EGFR PACC突变晚期NSCLC一线治疗中的总体疗效仍需通过更多高质量、大样本量的临床研究进一步验证和明确。现有研究表明，第二代EGFR-TKI治疗相关任何级别TRAE的发生率约为93.8%～97%，且≥3级TRAE发生率值得关注，且部分严重不良事件（如肺炎）可能影响临床结局。目前，针对EGFR PACC突变人群的安全性特征尚未全面阐明，不同突变亚型患者的耐受性差异及风险管控策略仍需更多高质量研究提供证据支持。
（3）第三代EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变晚期NSCLC患者：目前，部分第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、兰泽替尼等）在相关临床研究纳入了G719X、S768I、E709X等罕见突变位点患者。
奥希替尼作为首个获批的第三代EGFR-TKI，具有高中枢系统渗透性。临床前研究显示，其对EGFR突变具有广泛活性，主要代谢产物AZ5104和AZ7550也具备较高中枢神经系统渗透性，且对G719X突变和S768I突变显示出显著活性。UNICORN研究表明，奥希替尼治疗G719X突变、S768I突变、E709X突变患者的ORR分别为45.0%、50.0%和83.3%，G719X突变、S768I突变患者的mPFS分别为5.1和9.4个月，中位缓解持续时间分别为9.7个月和未达到；安全性方面，奥希替尼治疗的TRAE发生率高（100%），常见TRAE包括低白蛋白血症（90.0%）、贫血（80.0%）、血小板减少（65.0%）和肌酐升高（60.0%）等，其中≥3级TRAE发生率为27.5%。ARTICUNO研究纳入27例G719X单一位点突变和复合突变患者、12例S768I单一位点突变和复合突变患者，结果显示，奥希替尼治疗总缓解率在44%～58%之间，mOS和mPFS分别为20个月～未达到和8.5～17个月。一项观察性研究表明，奥希替尼治疗G719X突变（n=12）和S768I突变（n=3）晚期NSCLC患者，总缓解率分别为41.7%和0，DCR分别为75%和33.3%，mOS分别为9.7和8.4个月，mPFS分别为4.8和2.4个月。
兰泽替尼于2025年7月30日获批上市。临床前研究表明，兰泽替尼可抑制多种EGFR突变（包括G719X突变）。2024年ESMO期间报告的Ⅱ期KCSG 21-26研究表明，兰泽替尼一线治疗G719X突变、S768I突变或G719X+S768I突变患者的ORR分别为64.3%、50.0%和66.7%，DCR均为100%，mPFS分别为20.3个月、未达到、未达到；兰泽替尼治疗≥3级治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse event， TEAE）的发生率为33.3%，常见的TEAE包括皮疹（47.22%）、瘙痒（36.11%）、肌肉痉挛（33.33%）、感觉异常（27.78%）等。
与上述局限于S768I突变、G719X突变等特定亚型的证据不同，伏美替尼首次通过全人群前瞻性研究证实了对EGFR PACC突变全人群的疗效和安全性。伏美替尼的分子结构（如强负电性三氟乙氧基和刚性吡啶环）有助于其与EGFR激酶结构域的结合。临床前研究显示，伏美替尼及其主要代谢产物AST5902具有高选择性抑制作用，对EGFR野生型的半对数抑制浓度值显著高于EGFR突变型。在针对EGFR PACC突变的体外/体内试验中，伏美替尼较奥希替尼显示出更强的抗肿瘤活性。同时，三氟乙氧基增加了原型及其代谢物AST5902的亲脂性和细胞穿透能力，使其具有较高的中枢渗透性。早期剂量探索（20～240 mg）研究未报告剂量限制性不良反应和最大耐受剂量。基于此，FURTHER研究探索了高剂量伏美替尼（240 mg每日1次）在EGFR PACC突变NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示，在60例EGFR PACC突变患者中，经盲态独立中心评估的确认ORR为68.2%，最佳ORR为81.8%，DCR为100%，mPFS为16.0个月，中位缓解持续时间为14.6个月；在中枢神经系统缓解可评估人群中，颅内ORR为53%，DCR为85.7%。安全性方面，≥3级TRAE发生率为20.7%，常见TRAE包括腹泻（66%）、肝酶升高（34%）等，且未发生因TRAE导致的停药事件。目前，一项随机、多中心、开放标签的临床Ⅲ期研究正在开展，旨在比较伏美替尼与含铂双药化疗一线治疗EGFR PACC突变或EGFR L861Q突变局晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。
综上，第三代EGFR-TKI的相关临床研究主要纳入G719X、S768I等特定罕见突变位点，伏美替尼首次针对EGFR PACC突变全人群开展相关临床研究，为临床提供参考依据。未来，更多的前瞻性研究及疗效数据值得期待，临床实践有望进一步优化。
（4）其他药物治疗：除了EGFR-TKI单药治疗之外，有少量研究探索了EGFR-TKI联合贝伐珠单抗或含铂双药化疗一线治疗EGFR罕见突变的疗效和安全性。在联合治疗方面，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗G719X突变（n=7）、S768I突变（n=2）或L861Q/P（n=3）患者的ORR为58.33%，mPFS为11.0个月，mOS为35.40个月，疗效与EGFR-TKI单药相似。不良反应以轻度至中度手足综合征、腹泻和甲沟炎为主。含铂双药化疗一线治疗EGFR罕见突变的整体获益有限。一项纳入70例EGFR罕见突变患者（含27例G719X突变患者、9例S768I突变患者）的回顾性中国队列研究，对比了含铂化疗与第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）一线治疗的疗效，结果表明，两组的ORR（27.5%和23.3%）、DCR（82.5%和93.3%）和PFS（6.1和7.1个月）差异无统计学意义。ACHILLES/TORG1834研究进一步表明，与40 mg阿法替尼相比，含铂双药化疗治疗EGFR罕见突变患者的mPFS更短（5.0和12.0个月）；与30 mg阿法替尼相比，两者的mPFS相似（7.0和8.4个月）；化疗组常见多种TRAE，包括食欲减退（43%）和恶心（34%）。
共识意见 3
对于EGFR PACC位点突变的晚期NSCLC患者，基于目前证据，可考虑将伏美替尼作为一线治疗选择。若患者一般情况良好，东部肿瘤协作组体能状态评分0～1分，可考虑先给予伏美替尼240 mg每日1次；若不耐受，可按每次40 mg逐级降低剂量，直至可耐受；若患者合并基础疾病、体能状态差或高龄，可考虑先给予伏美替尼160 mg每日1次，如耐受良好，药物剂量可逐渐增加至240 mg每日1次。对于G719X、S768I等单一位点或复合位点突变的晚期NSCLC患者，可考虑使用上述剂量伏美替尼作为一线治疗，还可考虑阿法替尼或奥希替尼作为一线治疗（专家共识度：83%；共识，推荐）。
2. 后线治疗
（1）EGFR-TKI药物：第一代可逆性EGFR-TKI（如吉非替尼或厄洛替尼）和第二代不可逆性EGFR-TKI（如阿法替尼或达可替尼）对EGFR突变NSCLC有效，但几乎所有患者在1～2年后会因为获得性耐药（包括获得性EGFR PACC突变）而导致疾病复发。基于现有循证医学证据，第二、三代EGFR-TKI用于后线治疗时，在控制疾病进展、延长生存时间等方面展现出确切的临床价值，为EGFR PACC突变晚期NSCLC患者耐药后的治疗提供了方案选择。
多项研究数据为EGFR PACC突变患者后线治疗提供了循证依据。一项数据库分析研究评估阿法替尼在EGFR-TKI经治且伴EGFR罕见突变NSCLC患者的疗效，结果显示，阿法替尼治疗EGFR-TKI经治进展的G719X突变、S768I突变、E709X突变、L747X突变NSCLC患者，ORR分别为12.8%、18.8%、85.7%和66.7%，至治疗失败的时间分别为4.7、3.0、12.2个月和未评估。另一项病例分析研究表明，阿法替尼治疗EGFR-TKI经治且伴G719X突变、S768I突变NSCLC患者，总缓解率分别为10.5%和50.0%，DCR分别为63.2%和100%，中位缓解持续时间分别为10.0个月和未达到。此外，一项回顾性研究纳入60例接受多线化疗和EGFR-TKI治疗的EGFR罕见突变患者，其中17例携带E709X突变、G719X突变、V769L突变或S768I突变的患者接受阿法替尼作为后线治疗，3例患者达到部分缓解，7例患者达到疾病稳定，3例患者出现疾病进展，4例患者未报告治疗结局。
（2）其他药物治疗：对于EGFR-TKI或其他药物治疗耐药后发生罕见突变的患者，由于EGFR-TKI单药治疗证据有限，多项研究探索了化疗、以抗血管生成药物为基础的联合方案或免疫联合方案治疗罕见突变的疗效和安全性。一项回顾性队列研究探索了不同治疗方案在奥希替尼耐药后T790M-cis-C797S突变患者的疗效结局，研究表明，含布格替尼治疗方案、含化疗的治疗方案与其他靶向治疗方案（达可替尼、贝伐珠单抗或奥希替尼联合其他靶向治疗药物）的mPFS分别为4.40、4.70和1.63个月；与化疗方案相比，抗血管生成药物联合治疗方案显著改善患者的mPFS（5.50和1.03个月）。
多项研究评估了免疫联合方案治疗EGFR罕见突变的疗效。研究表明，在EGFR罕见突变患者中，约有49%的患者为程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）阳性，为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICI）治疗EGFR罕见突变提供了理论基础。一项回顾性研究探索了ICI治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效，87.72%的患者接受ICI单药治疗，12.28%的患者接受联合治疗，结果表明，EGFR经典突变（L858R突变和19外显子缺失）患者、罕见突变（20外显子插入突变、G719X突变）患者的mPFS存在显著差异，mPFS分别为1.82和2.50个月，ORR分别为10.94%和25.00%。一项前瞻性、单臂、临床Ⅱ期研究探索了程序性死亡受体1（programmed death 1， PD-1）单克隆抗体（信迪利单抗）联合抗血管生成药物安罗替尼治疗21例携带EGFR罕见突变患者的疗效和安全性，其中纳入了9例G719X突变患者和12例20外显子插入突变患者，结果表明，信迪利单抗联合安罗替尼治疗EGFR罕见突变患者的ORR为38.1%，DCR为85.7%，中位缓解持续时间为5.2个月；95.2%的患者均至少发生1次TRAE，常见的TRAE是甲状腺功能减退（38.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate alanine aminotransferase， AST）升高（33.3%）和蛋白尿（33.3%）；常见的3级TRAE包括手足综合征（9.5%）、高血压（4.8%）、脑梗死（4.8%）、疲劳（4.8%）、免疫相关性肺炎（4.8%）；4例患者因不可接受的不良反应减少安罗替尼剂量，2例患者因TRAE永久停药。
目前，NCCN指南推荐，EGFR G719X突变、S768I突变患者一线治疗进展后，可参考EGFR经典突变患者后线治疗选择。总体而言，EGFR PACC突变患者后线治疗仍以EGFR-TKI为核心选择（如第二代TKI或第三代TKI），而免疫联合、抗血管生成等方案可作为补充策略，但需结合患者PD-L1表达、突变类型及个体状态综合决策。目前，该领域仍缺乏高级别循证医学证据，临床决策需综合患者个体情况，同时亟需更多高质量研究明确最优治疗策略。
共识意见 4
对于EGFR经典突变患者，EGFR-TKI一线治疗进展后发生获得性PACC突变，后线治疗可参考共识3；对于EGFR PACC突变患者一线治疗进展后，后线治疗仍以EGFR-TKI为优先选择，可结合突变类型及药物可及性参考经典突变患者的后线治疗路径，同时需关注免疫联合、抗血管生成等新兴方案的适用场景（专家共识度：86%；共识，推荐）。
（二）局部治疗
寡转移NSCLC定义为Ⅳ期NSCLC患者出现≤3个器官中存在≤5个转移病灶。此类患者可通过局部治疗（如手术、放疗、消融治疗）实现长期生存，部分患者甚至实现潜在治愈。目前，关于EGFR PACC突变寡转移晚期NSCLC患者的局部治疗研究较少，现有研究主要围绕EGFR经典突变人群开展，因此，临床实践中多参考EGFR经典突变寡转移NSCLC患者的管理策略。
局部治疗通常作为全身系统治疗的补充手段，需基于患者肿瘤负荷、转移模式及体能状态等多因素综合判断。评估患者是否适合局部治疗，需重点考虑年龄、体能状态、合并症、转移发生时间、转移灶数量与部位、原发肿瘤进展程度及纵隔淋巴结受累情况。其中，手术和立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy， SBRT）是安全性和有效性较高的治疗选择。对于符合手术指征的寡转移NSCLC患者，手术是主要治疗方式之一，接受手术的患者通常展现出良好的预后。一项纳入39例寡转移NSCLC患者的前瞻性Ⅱ期研究显示，系统治疗联合增强局部治疗（手术和放疗）的mOS和mPFS分别为13.5和12.1个月，局部复发率仅7.7%，提示该治疗模式对包括EGFR PACC突变在内的寡转移患者存在潜在获益。针对无法手术切除或不耐受手术的患者，SBRT展现出良好的局部控制效果。一项前瞻性Ⅱ期研究，纳入47例患者，其中包括18例EGFR经典突变患者，这些患者接受第二代EGFR-TKI作为系统治疗，治疗2个月后进行疗效评估，系统治疗后所有胸外病灶达到完全缓解，但仍有残留胸腔内病灶的患者将由多学科团队评估是否使用立体定向消融放疗（stereotactic ablative radiotherapy， SABR）进行局部巩固治疗。研究表明，SABR后患者的DCR和完全代谢缓解率分别为93.6%和70.2%，mPFS为34.3个月。另一项随机对照Ⅱ期研究显示，SBRT组mPFS达10个月，显著高于标准治疗，但15%的患者出现胃食管反流、疼痛加剧、放射性肺炎等≥2级TRAE；关于研究中纳入的EGFR突变患者数据暂未报告。此外，考虑到EGFR-TKI经治后EGFR经典突变患者易出现原发病灶进展（涵盖EGFR PACC突变潜在获益人群）进行SABR预防性局部消融治疗，结果显示，16例患者1年PFS率为68.8%，mOS为43.3个月，且未发生≥3级SABR相关不良事件，证实该策略可有效降低疾病进展风险。
综上所述，EGFR PACC突变寡转移NSCLC患者的局部治疗研究仍属空白，现有针对EGFR经典突变寡转移NSCLC的证据提示，手术、SBRT等局部治疗手段在严格筛选患者的前提下具有应用价值，未来需开展更多前瞻性研究以明确其在EGFR PACC突变全人群中的精准应用策略。
共识意见 5
对于EGFR PACC突变晚期NSCLC患者，局部治疗（手术、放疗）可作为系统治疗的补充，适用于寡转移和寡进展的患者。推荐在多学科诊疗团队框架下制定个体化方案，优先选择创伤小、精准性高的治疗手段并密切关注全身病情变化（专家共识度：100%；高度共识，强推荐）。
四
EGFR PACC突变晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗相关不良反应管理
多项研究表明，EGFR-TKI治疗EGFR PACC突变或罕见突变晚期NSCLC患者不良反应谱与EGFR经典突变患者相似（表3）。这一现象源于EGFR在上皮源性组织（如皮肤及胃肠道细胞）中的广泛表达，使得EGFR-TKI在抑制肿瘤细胞的同时，不可避免地引发皮疹、甲沟炎、口腔炎、腹泻及肝酶异常等不良反应。不同药物的不良反应谱存在差异。伏美替尼针对EGFR PACC突变采用240 mg剂量时表现出较好的安全性，≥3级TRAE发生率（20.7%）在同类药物中最低，且未出现因TRAE导致的停药事件。在常见的TRAE中，伏美替尼治疗的任何级别和≥3级皮疹（发生率分别为28%和3%）和口腔炎（发生率分别为21%和0）发生率低，任何级别和≥3级腹泻发生率分别为66%和10%。需要注意的是，厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等7个药物仅探索G719X和S768I等少数位点的疗效与安全性，其在EGFR PACC突变人群的安全性数据尚不充分，目前参考了其常规剂量下的安全性数据。
各类常见不良反应的分级管理原则具有普适性，适用于所有EGFR-TKI药物（表4）。
1. 任何级别皮疹/痤疮样皮疹的发生率为28%～92.2%，≥3级皮疹/痤疮样皮疹的发生率为1%～11.1%。临床推荐通过加强防晒、皮肤保湿等措施进行预防。1～2级皮疹无需调整给药剂量；如果发生≥3级皮疹应停药。当不良反应恢复至≤1级，建议降低剂量。
2. 任何级别腹泻发生率为47.5%～82%，≥3级腹泻的发生率为2.78%～22%，多发生于治疗前4周，阿法替尼相关腹泻更易在治疗首周出现，可采用低脂饮食调整及支持治疗缓解症状，重度或持续性腹泻需考虑换药或停药。
3. 任何级别甲沟炎发生率为59%～72.2%，≥3级甲沟炎的发生率为1.1%～7%，该不良反应在第二代EGFR-TKI治疗中更为常见，通常于EGFR-TKI初始治疗4～8周后出现甲周红肿、溃疡等症状。建议通过保持手足皮肤干燥、避免外伤等措施预防甲沟炎。
4. 任何级别口腔黏膜炎的发生率为21%～55%，≥3级口腔黏膜炎的发生率为1.1%～8%（仅有阿法替尼有≥3级数据），预防措施包括保持口腔卫生、使用不含酒精的漱口水和避免刺激性食物。2/3级口腔炎需减量或停药，1级无需干预。
5. 任何级别肝损伤发生率在34%左右，≥3级肝损伤少见。治疗初期易出现AST和谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）升高等肝酶异常，一般无需调整剂量，但需在治疗开始前评估基线肝功能，治疗前2个月和之后每1～2个月定期监测；3级不良反应需要调整剂量直至恢复至≤1级或基线水平。
6. 间质性肺病（interstitial lung diseases， ILD）是EGFR-TKI治疗过程中的主要致死性并发症，其发病机制尚未完全阐明，推测可能与2型肺细胞上EGFR保护功能降低有关。具有肺纤维化病史、高龄、吸烟史等高危因素的患者，发生ILD的风险显著增加。临床中一旦确诊ILD，无论严重程度如何，均需立即停用EGFR-TKI药物，及时采取针对性治疗措施，以降低死亡风险。
综上所述，EGFR-TKI治疗携带EGFR PACC突变的晚期NSCLC患者时，其不良反应具有明确特征且存在规范管理路径。但不同EGFR-TKI的不良反应谱存在差异，如第二代EGFR-TKI的皮疹和口腔黏膜炎发生率较高；第三代EGFR-TKI中，伏美替尼的不良反应发生率相对较低，有些第三代EGFR-TKI需要关注CPK升高、血液学和中枢神经系统等不良反应，因此在临床实践中，应优先选择安全性和耐受性较高的药物，并加强不良反应监测，依据分级标准实施个体化干预，以平衡治疗获益与安全性风险，保障患者的治疗依从性及生存质量。
共识意见 6
对于EGFR PACC突变晚期NSCLC患者，现有各治疗药物不良反应谱和总体耐受性不尽相同，应结合评估患者身体状态、合并症等因素，优先选择疗效确切、且安全性和耐受性最佳的EGFR-TKI；治疗开始后应密切监测，一旦发生相关不良反应，及时进行分级管理（专家共识度：100%；高度共识，强推荐）。
五
复查随访
EGFR PACC突变晚期NSCLC治疗后需要定期复查。复查的目的在于疗效监测，在早期发现肿瘤进展。检查以影像学检查为主。目前NCCN指南仅推荐EGFR突变患者定期进行胸部CT检查，该单一检查方式可能导致肿瘤进展诊断延迟，使患者错失治疗的机会。鉴于EGFR PACC突变的生物学特征（如易发生脑、骨转移），建议EGFR PACC突变患者在常规胸部CT的基础上，每半年至少进行1次脑部MRI，每年至少进行1次骨扫描。对于进展风险较高的患者，如伴G719X突变或共突变及基线已存在脑转移灶的患者，可将脑部MRI扫描间隔缩短至3～6个月1次，或出现相关症状时增加相应部位的影像学检查，以实现肿瘤进展的早期干预。
共识意见 7
EGFR PACC突变晚期NSCLC患者的脑转移/骨转移风险更高，建议每3个月1次常规胸部CT检查之外，每年至少进行1次脑部MRI和骨扫描；伴特定位点突变或共突变、基线伴转移灶、肿瘤负荷大等进展风险高患者，脑部MRI扫描间隔可缩短至每3～6个月1次，并结合血清肿瘤标志物检测等进行综合评估，根据病情变化采取相应的诊疗措施；若患者病情加重或肿瘤标志物升高时，需进行CT复查和其他必要检查（如头颅MRI、骨扫描等，根据症状定位）；基线伴脑转移患者，每次复查评估时需进行头颅相关检查（专家共识度：97%；高度共识，强推荐）。
六
小结
本共识由国内肺癌领域专家整合国际前沿研究与临床实践制定，作为全球首个聚焦EGFR PACC突变晚期NSCLC规范化诊疗的专业性文件，为该领域提供了系统性的诊疗参考框架，推动NSCLC精准医疗向精细化阶段发展。共识基于现有证据构建了从检测、治疗到随访的全流程管理路径，助力临床医师优化患者诊疗方案。目前，受限于EGFR PACC突变相关研究多为小样本回顾性分析，且复合突变、耐药机制等关键领域数据不足，部分推荐仍基于低级别证据。未来需通过多中心前瞻性研究扩大样本量、积累人群数据，以完善突变亚型覆盖和机制探索，并开发更精准的诊疗策略，为患者提供更优治疗选择。
参考文献略。
责任编辑 | 殷宝侠
审核发布 | 苏在明
终审 | 代小秋
所有专家名单
编写委员会成员名单
核心编委（按姓氏汉语拼音字母排序）
常建华（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科）
褚倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤内科）
董晓荣（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤内科）
段建春（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院内科）
范云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）
高爱琴（山东省肿瘤医院放疗科）
郭人花（南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肿瘤内科）
胡毅（解放军总医院肿瘤内科）
黄媚娟（四川大学华西医院胸部肿瘤病房）
黄云超（云南省肿瘤医院昆明医科大学滇东北中心医院胸外科）
梁文华（广州医科大学附属第一医院胸部肿瘤病区）
刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤内科）
马智勇（河南省肿瘤医院呼吸内科）
任胜祥（上海市肺科医院肿瘤内科）
单建贞（浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科）
宋平平（山东省肿瘤医院胸外科）
宋勇（南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科）
孙国贵（华北理工大学附属医院肿瘤放化疗科）
王海永（山东省肿瘤医院呼吸内科）
王立峰（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心）
王燕（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院内科）
王哲海（山东省肿瘤医院呼吸内科）
谢聪颖（温州医科大学附属第一医院肿瘤放化疗科）
杨帆（北京大学人民医院胸外科）
姚煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）
赵苗青（山东省肿瘤医院病理科）
赵明芳（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）
钟华（上海市胸科医院呼吸内科）
周建娅（浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科）
朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）
执笔人
王志杰（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院内科）
王琳琳（山东省肿瘤医院放疗科）
徐佳晨（国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院肿瘤医院内科）
（来源：中华肿瘤杂志）
声 明
