最近我参加了「鼓5人生」肺癌关爱项目的专家对话直播，有机会和上海胸科医院呼吸内科储天晴教授聊了一场关于肺癌诊疗的「避坑指南」。从筛查的正确方式，到确诊后的治疗选择，把大家最关心、最容易踩坑的地方，都问了个遍！

菠萝：肺癌是中国的第一大癌症，现在每年新发病例已经超过百万了。在这一百多万肺癌患者里，早期、中期和晚期的分布大概是怎样的？

储天晴教授：说实话，在五年前，我们发现的肺癌患者中，70%-80%是非小细胞肺癌，其中又有大约3/4确诊时已经是晚期。但随着医疗技术进步和体检普及，我明显感觉到晚期患者的比例在下降。

菠萝：为什么肺癌常常一发现就是晚期呢？

储天晴教授：因为我们的肺就像一大块海绵，体积很大。一个几毫米到1厘米的小结节长在里面，如果没有碰到重要的血管或神经，你可能完全感觉不到任何症状。而且以前体检多是胸透或普通胸片，一张平面图像，心脏、血管后面的病变很容易被挡住。现在我们医院自己的例子：一位气管镜室的主任，一直咳嗽，胸片没发现问题，后来坚持做了CT，才发现心脏后面有一个肿瘤，那时已经相对较晚了。所以，体检真的很重要，尤其是低剂量螺旋CT。

菠萝：低剂量螺旋CT比胸片好在哪里？

储天晴教授：胸片就像给人站着拍一张正面照片，是二维的，很多区域会被遮挡。而CT是让人躺下，把肺部切成几百张连续的横断面图像，相当于把肺“片”开了看。即便是低剂量CT，也能清晰看到几毫米结节的轮廓，发现能力比胸片时代强了很多。

菠萝：说到肺癌，大家通常认为第一大风险因素是吸烟。但中国有个特别的现象：很多不吸烟的女性，甚至很年轻的三四十岁女性，一查就是晚期肺癌。这是怎么回事？

储天晴教授：肺癌的具体成因至今仍未完全明确。吸烟确实是首要高危因素，但除此之外，空气污染（如PM2.5）、二手烟、厨房油烟、职业接触有害物质，以及遗传因素等，都可能是综合作用的原因。最终，是这些因素导致体内某些细胞发生突变，失控生长成肿瘤。

菠萝：不吸烟的人得的肺癌，和吸烟者得的肺癌，是一样的吗？

储天晴教授：男性患者抽烟比较容易得小细胞肺癌和鳞癌，女性患者比较容易得腺癌。腺癌病人更大的几率可能获得肿瘤上面的基因突变，这些基因突变是什么意思呢？相当于你的肿瘤上面带了一个靶点，有了这个靶子以后，我有针对这个靶子的武器，我有这把枪，来打这个靶子以后，敌人就灰飞烟灭了。

最早的时候我们怎么会发现呢？曾经历史上做研究，当时谁也不知道哪些病人吃靶向药效果会更好，但是研究的结果就是不抽烟的亚洲女性病人吃这靶向药效果更好。所以，是最终把这个研究做出来以后，事后分析发现这些人往往效果好的，都带了这个基因突变，所以我们才知道发现了这个基因突变。

菠萝：所以并不是先发现基因突变所以有了靶向药。

储天晴教授：是的，那时候就叫这批人是优势人群，最终发现优势人群是表面的，骨子里是因为他们带了这个基因突变。

菠萝：这个特别有意思，先从结果，后来搞明白为什么。

储天晴教授：女性或不吸烟的患者，更多得的是腺癌；而吸烟男性则鳞癌和小细胞肺癌比例更高。腺癌患者更有可能携带特定的驱动基因突变，比如EGFR。这意味着肿瘤上有一个明确的靶点，我们就可以用对应的靶向药去精准打击。因此，对于这类患者，确诊后一定要进行基因检测。

菠萝：EGFR突变和对应的靶向药，确实对中国患者影响巨大。现在已经发展到三代药了。患者经常会问：一代、二代、三代药，到底该怎么用？您会如何推荐？

储天晴教授：时代在进步。以前的标准模式是先用一代药，耐药后如果出现T790M突变，再换三代药。但现在更推荐一线直接使用三代药。原因有两个：第一，先用一代药的患者，只有约一半后续能成功用上三代药；第二，三代药一线使用的无进展生存期（PFS）约20个月，而一代药约9-12个月。即使一代药序贯三代药，总生存期也并未显著优于一线直接用三代药，而且后者让所有携带敏感突变的患者都能第一时间从最有效的治疗中获益。所以，我们现在更多的给病人推荐的是三代药物，直接上三代药物。

菠萝：您提到三代药的PFS平均20个月，患者常会问：这是否意味着我一年半后肯定就会耐药？对于个体而言，这个统计数字意味着什么？

储天晴教授：平均20个月是一个中位时间，意味着有一半患者超过20个月，另一半短于20个月。我的建议是，在正规医院、靠谱医生的指导下，积极配合治疗、做好不良反应管理、定期规范监测，那么您有很大机会成为超过20个月的那一部分人。治疗依从性和全程管理非常重要。

菠萝：不管是20个月，还是几年，最终还是会耐药。以前一代药耐药后，大家知道大概率50%可以用三代。现在如果直接用三代耐药了，后面有些什么样的方案或者选择呢？

储天晴教授：这就要谈到三代耐药的耐药机制了。耐药机制主要分几大类，一大类靶点是EGFR突变，敌人就从EGFR这条路上面想去逃，但是因为我们吃靶向药，三代药物把它堵死了，它去不了，它想各种办法逃离这条路。一种情况是在EGFR上面开个侧门，出现二次突变，还是在EGFR这条路上。还有一种情况就是不走EGFR了，重新搞一条路出来，比如说这条路变成c-MET路或者HER2的路，自己长出一条支路来。还有一部分病人整体来看，他本来是腺癌，把癌换了一个马甲，变成小细胞了，总的来说敌人想尽办法让你管不住它，有些病人在这条路上开了自己的侧门，有的找了条侧路，还有的包装一下变成另外一个癌，各种各样的办法都有。当然，还有一些病人至今也没搞明白为什么耐药。

但凡我大概知道了它是什么原因，就能想办法解决问题，如果在EGFR上面开了一个侧门，我知道这个靶点比如说C797S，那我想办法在这个点上再加一些药能够一起联合做掉。如果开了条侧支，比如说c-MET，我就把c-MET也堵死，把EGFR也堵死，两个路一起堵死，能够回到健康的状态。如果包装以后变成另外一个癌，但是被我发现了，我就拿出有针对性的武器给他用药，找到耐药机制，再堵死。

还有一些病人不知道为什么耐药了，针对这部分病人我们找一些相对广谱的治疗方法，对于这批人进行治疗，现在我们在这部分领域也有很多的药物。比如说用化疗药物加上抗血管生成药物，这是传统的。现在有新型药物了，化疗药物加双抗药物的，甚至又用化疗，又用抗血管，又用免疫，就是四类药物一起用。还有一些模式用升级版的化疗药，现在很时髦的抗体偶联药物，就是一个抗体，一个化疗药物分子，然后把它连起来，一起去杀敌人，这是升级版的化疗药物。现在有针对Trop-2靶点的ADC，针对HER2靶点的ADC药物，甚至针对两个靶点的ADC药物，靶点越来越多，力量越来越强。

所以，双抗、ADC药物，包括传统化疗药物都在这个领域去杀敌，耐药以后先别着急，医生先搞清楚什么原因。搞得清楚的有现有的武器，搞不清楚的也有很多新型治疗方法，有很多新药临床研究可以参加。

菠萝：有一个大家常问的靶向药间歇性用药或者轮换的问题。有的患者怕用着用着就耐药了，所以选择吃一段时间（比如三个月）就先停一会儿，你一般推荐患者一直吃到耐药那一天，还是可以间歇或者轮换？

储天晴教授：我不建议间歇性用药，从科学性上面来讲，我们需要维持血药浓度，如果吃了以后彻底停掉，血药浓度半衰期就下来了，是在挑衅这个肿瘤，你看我过几天打你一下，但会让敌人越来越聪明。所以，我们要把敌人压死，压得不够死的话，它非常容易反弹。在停药过程中，身体里的血药浓度是持续下降的。如果敌人是个杂草的话，我们要不停的割草，敌人一直在长的，要不及时割草，草长得多了再去割，有时候就会来不及割了。

菠萝：所以至少现在是没有数据证明间歇用药会比连续用药更好。

储天晴教授：说句实话，我认为靶向药不适合间歇用药，也许免疫治疗还可以，因为免疫治疗是机制不一样的治疗方案，它是正反馈。先认识抗原，信号传给T细胞，跑到肿瘤里面杀敌，又释放抗原，是不停的正反馈，到一定程度达到平台期，我们叫做拖尾效应，这个时候免疫治疗间断的时间长一点，这倒是可以的，因为免疫有记忆细胞，它来我这个循环激发了，但是靶向治疗不是这样的机制。所以，靶向治疗我不建议这样吃。

菠萝：您正好提到免疫药物，因为现在PD-1是大家特别关注的，大家想干的事，这个靶向药特别好，既然俩都很好，我干脆一起呗，打打免疫再用点靶向药行不行？

储天晴教授：您说的这个问题所有科学家都想到过，靶向药很厉害，免疫治疗也很厉害，那一起用呗，做过很多研究都失败了。为什么呢？肿瘤如果是个EGFR或者ALK阳性的，还没有经过治疗的肿瘤的话，实际上它是免疫荒漠型的，它和免疫的微环境是有点相斥的，用免疫治疗是不友好的。曾经我们做过临床研究，有很多病人试用这种方法，发现是增加毒性，不增加疗效。但是靶向药治疗以后有可能用免疫治疗，因为一直抑制癌细胞以后，敌人一直在不停的反抗当中，等到耐药这一天，免疫微环境慢慢发生改变，这个时候活检发现T淋巴细胞浸润也多了，PD-L1表达也高了，这个时候耐药以后免疫治疗，要比一开始用好很多。

菠萝：我们再聊一点免疫药物，因为免疫PD-1大家都在用，不管是PD-1还是PD-1加化疗，这个耐药以后现在是什么思路呢？

储天晴教授：克服免疫耐药现在都还没有一个官方的研究是成功的。虽然说我们有各种各样的文献，说某一个机制跟免疫耐药有关系。但是，没有找到针对这些靶点的药物。另外这一个机制也不能代表所有的病人的免疫耐药。因为免疫机制非常复杂，牵扯的靶点也很多，信号通路也很多。

因此，实体瘤的CAR-T细胞治疗现在还是比较难，但是已经做很多临床研究。我们上海胸科医院在这方面非常前沿，我们是全上海第一家做肺癌细胞免疫治疗的机构。我们肺癌已经立项九项，有两个CAR-T细胞研究，还有三个肿瘤浸润T细胞，包括我们核酸药物，未来还会有更新的药物，叫核素药，通过靶点配比以后放射性的杀伤肿瘤，我们在加紧建设核素病房，我们要保持先进，选择一些完全机制不同的最新的药物，能够克服免疫耐药，希望这些机制完全不一样的药物能起一个颠覆作用，解决传统药物很难克服的免疫耐药问题。

菠萝：除了EGFR和ALK，肺癌患者如果要做基因检测，还有哪些基因是您推荐必须检测的？

储天晴教授：现在比以前多很多，因为以前的时代这些靶点检测出来也没有药，现在这些靶点检测出来是有药了。所以，就特别重要了，除了EGFR和ALK以外，有些很重要的，ROS1、RET、MET，甚至我们现在还做NTRK、HER2、KRAS，这些都是必检测的，因为漏掉一个，可能就漏掉非常重要的生存希望。

我举两个例子，我有两个病人，都是很早的时代做的基因检测，没有发现有用的突变。在我这边治疗了很多年以后，病入膏肓了，我也是很舍不得他们，我说唯一的希望我给你再做一次基因检测。在他们非常艰难的情况下，连去做穿刺都很困难的情况下硬去了，身体太差了，但是很遗憾我救回来一个，另外一个没救回来。有一个阿姨，她检测出来以后ROS1阳性，这个病人后来死而复生了。但另一个病人在等基因报告出来之前就不行了，最后出来是ALK阳性，我真的觉得特别可惜，因为他曾经做过基因检测，那会儿没有发现ALK阳性，可能是既往检测手段的关系，现在检测技术提高了。现在有很多的病人，如果我发现在很多年前做的基因检测，我一定要给他再重新做一个基因检测。

菠萝：是不是尤其那些不抽烟的女性？

储天晴教授：对的，还有不抽烟的男性一定要试一试，那些少见的靶点既往可能没有覆盖到。还有一个靶点就是我最近发现特别重要，就是c-MET的过表达，不一定是基因变化，而是蛋白层面过表达也非常重要。现在有很多耐药病人，如果只是做一个MET扩增的话发生的概率还是低的，因为这是基因层面的，但是花几百块钱就可以检测c-MET蛋白是不是过表达，有很多很严重耐药的病人，短期内发展非常快，我就跟下属说，赶快做一个c-MET，加做一个，我怀疑他c-MET过表达。已经好几次成功了，就是c-MET过表达3+水平，但是不一定扩增，蛋白层面3+的过表达以后会发现这个病人进展特别快，但给他用c-MET靶向药也可能起死回生，有些地方的医院可能想不到。有些检测它简单也不贵的，但是可能救病人一命。

菠萝：我真的是听到一些这种故事。确实，除了基因检测，蛋白水平的检测也是很重要的。另外，有些突变，比如ROS1，HER2比例很低，但最近也有新药突破的，也包括EGFR罕见突变。以前有人跟我说，为什么我的肺癌没有发现基因突变，我说其实并不是没有突变，只是检测的那几个靶点没有。现在值得检测的靶点多了，真的是一年变一个，每年都有新药上市，这个列表已经越来越长。

储天晴教授：对，以前我们只是给腺癌病人做检测，现在鳞癌病人耐药以后找我的时候，我都会问一下今年做了吗？他说我不是鳞癌吗？鳞癌病人也可能出现这样的靶点，如果我这里正好有免费的临床研究，我就可以救你了，所以你把这个报告再去找一找，可能就多个机会。包括小细胞肺癌现在也有很多新药。

菠萝：因为您是内科医生，有很多肺癌的病人，发现结节或者影像先去看外科，现在各个医院都在讨论多学科会诊，尤其肺癌这么重要的疾病是先用药、先手术还是先放疗很复杂的，这件事是不是您会推荐患者还是要去一个有多学科会诊的中心来做这样的判断？

储天晴教授：特别是某一部分的肺癌患者，比如说3期肺癌或者局限期小细胞肺癌，这些往往这种疾病需要多学科参与。遇到3期患者，是直接能够手术还是通过新辅助治疗，或者通过放疗诱导？

菠萝：先给大家介绍一下什么叫新辅助？

储天晴教授：所谓新辅助就是在手术之前用的治疗方案叫新辅助。以前我们3期病人去开刀也很勉强，很多病人开下来很多淋巴结转移，效果不好。通过新辅助治疗以后，肿瘤可以变小，或者降期，这个时候再去手术，效果会更好，而且有可能把不能开刀成为能开刀。对应的，手术后叫辅助治疗。

以前我们是用化疗来做新辅助的。100个人里面可能有5个病人通过化疗以后，肿瘤里面没有癌细胞了，这叫pCR率（完全病理缓解率），P就是病理学上的Pathological，C就是Complete完全没有，R就是Response。现在用免疫+化疗，三个疗程左右，做完以后开刀，开下来以后可以有30%的病人切下来发现没有癌细胞，也就是把pCR率从5%提高到了30%。这些患者的预后好非常多。

菠萝：提高了很多。所以这些患者都特别适合多学科会诊。

储天晴教授：对。现在我开不了刀，你先去新辅助一下，新辅助完了再看一看，有的时候新辅助完了，这个病人还是不能手术，怎么办呢？那放疗还可以参与，类似这样的情况很多。因为这个问题，胸科医院特意建了整合病房，这个病房里收的病人就是3期肺癌这种需要多方合作的。这个病房里面病人的主治医生不是一个，而是好多个，有放疗科主任，有内科主任，也有外科主任，我们有的时候是一起去查房的，对于这个病人来讲，我们都是他的医生。有的人这样反而很紧张，说是不是就没一个人管我了？不是的，是更多的人管你。

菠萝：有一个最近新的概念叫MRD（微小残留病灶），这是一种通过血液检测来判断体内有无肿瘤残留的指标。现在MRD在肺癌上的应用到了什么阶段？您会推荐患者使用吗？

储天晴教授：MRD，确实就是我们说的微小残留病灶。它指的是在患者经过手术或其他治疗后，我们试图通过检测血液里面的特定指标来了解体内是否还有残存的、少量的癌细胞。

打个比方：假设你身体里最初的肿瘤像一个池塘里有很多”坏鱼”（癌细胞）。手术相当于把池塘里大部分坏鱼捞走了，但可能还会剩下几条，我们想知道到底还剩多少。理想的MRD检测，应该是直接看体内残留多少癌细胞，就像去“钓鱼”，一条一条数清楚还剩几条。但实际上，目前的技术是去捕捉这些鱼发出的特定“信号”，也就是检测血液中源自肿瘤的特定基因突变。

所以，它有一定的局限性。为了不漏掉任何一种”坏鱼”，我们需要尽可能多地覆盖所有可能”鱼种”发出的信号，也就是检测更多种类的基因突变。从原理上讲，如果我们能覆盖所有相关的肿瘤突变，理论上就能反映体内癌细胞的残留情况。

但MRD技术上的挑战很大，目前还没有哪家公司的MRD检测平台被国家权威部门正式认证为成熟、可靠的临床应用标准。

也许有一天，某个非常可靠、预测准确性很高的MRD检测产品会通过严格的评估和认证，正式用于临床来帮助患者。但就现阶段而言，它主要还是应用于科学研究，为临床决策提供参考信息，尚不作为常规的、标准化的临床推荐检测项目。

菠萝：您作为内科医生，刚入行时恐怕想不到，肺癌治疗会发展到今天的局面。

储天晴教授：刚入行时确实特别没有成就感，日子也有些枯燥乏味。说实话，如果是一个不求上进的医生，那种节奏反倒好过。病人来化疗，住院，几周后复查CT，效果不好也就那样，然后换下一个病人。新药很少，知识更新也很慢。但如果你是一个求上进的人，就会感到煎熬。

但后面就发展很快了。我记得我晋升正高职称时，所在的呼吸科要考核哮喘、慢阻肺、肺癌等所有疾病的知识。我一位在另一家医院呼吸科的同学，当时打电话跟我诉苦，说：”你们肺癌这些年的知识进展，加起来比我需要掌握的所有其他呼吸疾病的进展还要多得多！”这从一个侧面反映出，肺癌内科治疗这些年的变化是多么巨大和迅速。

菠萝：最后一个问题作为结束，对刚刚诊断的患者或者家属，觉得非常担心的，您会给他们说点什么呢？

储天晴教授：刚诊断的时候真的特别焦虑，我特别理解。但是，首先肺癌并不是真的马上就要命的一个疾病，我一般先让他放宽心，这个病我们是有的治的。另外，下一步先搞清楚它是什么病，是不是癌，这是首先第一步。第二是什么癌，第三这个癌是什么样的治疗，第四步还要知道这个癌的范围怎么样，把这些问题搞清楚以后，我们会给你一个很好的治疗方案。另外，现在药物手段特别多，不仅仅是药物，还有局部治疗手段，手术、放疗都有。所以，很多的医生都会为他想办法。因此，我是觉得不用太焦虑，把你的烦恼交给一个靠谱的医生，靠谱的医院，我们一起共同来解决问题比较重要。

如果有的患者还是不明白的，欢迎到我们的门诊来进行当面的交流，或者我们胸科医院还有互联网医院，都是可以交流的，希望所有患者朋友们能够度过生命难关，能够越走越远，我们最近一直在做肺癌患者的长生存纪念活动，名字叫时光的回礼，我相信时光会给你的付出回礼的，我们一起努力！

*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。