大多数人以为癌症就是哪一天突然长出来一个肿块。事实上，肺鳞癌的出现并不是一件突然发生的事，而像是一场在气道里悄无声息、缓慢推进多年的细胞接力赛。最新发表在 Science 的研究第一次将这段隐秘的过程完整呈现出来，让我们看到在癌症出现之前，细胞之间究竟发生了什么变化。

气道的最底层是一群基底细胞，它们就像气道里的修复工人，负责维持上皮健康：哪里缺了细胞，它们就补上；哪里受了伤，它们就分化成新的功能细胞来替代。在一个健康的肺里，基底细胞勤勤恳恳、分工明确，上皮安静、有序。但在吸烟或长期暴露于有害化学物质的情况下，这个秩序可能悄悄崩解。

研究发现，烟草等致癌物会让基底细胞发生一种微妙但危险的变化：它们不再愿意按原来的计划分化成守护型的纤毛细胞或分泌细胞，而是慢慢走向偏离正常的状态，出现了鳞状化的倾向。这种偏离在显微镜下可能看不出明显异常，但细胞内部的基因表达已经发生了改变，好比表面看上去还是同样的人，但性格和想法已经悄悄变了。

更令人意外的是，在致癌物的作用下，并不是所有基底细胞一起出现问题，而是少数受到突变影响的基底细胞获得了特别的竞争力。研究团队在小鼠实验里给基底细胞上了颜色标签，结果发现：原本大小差不多的小细胞家族，在几周到几个月后，突然出现了强势家族，一路扩张，占据了气道的大面积区域。这种扩张不是随机发生的，而是带着突变、得到加速器的细胞把周围正常细胞慢慢挤掉，形成大片同一种颜色的区域。

换句话说，肺鳞癌并不是从某一个点突然长出来，而是先从谁更能抢占地盘的竞争开始。那些更适应致癌环境的突变克隆，就像是在气道里悄悄崛起的势力，越扩越大，越走越远。等到扩张到一定程度，它们才会在某个地点出现明显的病变，让我们在影像学上看到异常的一块。

更令人震撼的，是研究者在真人的气道样本里也发现了同样的现象。样本检测发现，分散在不同支气管、甚至左右两肺的癌前病变，居然来自同一个祖宗突变。例如 TP53 这个与癌症高度相关的突变，在这些不同的病变区域中都能找到，而且是以最早发生的那一批突变的形式存在的。这说明癌前病变不是东一块西一块各自长，而更像是同一家族的成员，带着共同的突变，从气道的一处起点慢慢迁移、扩散，最终在不同位置“落地生根”。

从时间顺序上看，这些突变也并非同时出现。烟草相关的 DNA 损伤会带来最初和最关键的那批突变，是推动基底细胞开始扩张的起跑枪；而之后出现的一些突变更像是在克隆四处扩散后不断累积的分支变化。整个过程就像一棵不断从树干向外长枝的树：树干是最早的关键突变，枝干是之后逐步进化的小变化，而最终形成的癌症，是这棵树经过多年生长的整体结果。

对于临床，我们最关心的问题是：这项研究能改变什么？事实是，它可能会极大改变我们对肺癌早期筛查和癌症预防的理解。

首先，它告诉我们，癌症最早的信号并不在 CT 能看到的地方。影像学上的结节往往是结果，真正的开始来自基底细胞命运的偏移和突变克隆的扩张。如果未来能通过气道刷检、细胞学检测、分子标志物，找到那些已经“走偏”的基底细胞群体，我们可能在癌症形成前的几年甚至十几年就看到危险苗头。

其次，它解释了为什么很多吸烟者会在不同位置同时出现多个癌前病变。过去我们以为那是多次独立事件，但现在知道，那可能是同一个突变家族在气道里旅行的结果。对于病变的积极随访、多部位检测的重要性，也因此更加明确。

最后，它也给了戒烟一个更精准、科学的理由：不是少抽一点对身体好这么简单，而是越早停止致癌物暴露，越能阻止突变克隆成为压倒性的优势。一旦这些突变克隆在气道里站稳脚跟，往后的演变就很难逆转。

如今，随着这些细胞层面的发现，我们终于看见肺癌是如何在看不见的深处开始萌芽、如何一步步扩大势力、如何从几乎正常走向真正异常。当我们理解了癌症诞生的轨迹，也就更有机会在它到达终点之前介入、阻断、改变它的方向。

参考文献：

Gómez-López S, Alhendi A S N, Przybilla M J, et al. Aberrant basal cell clonal dynamics shape early lung carcinogenesis[J]. Science, 2025, 388(6752): eads9145.