相信很多朋友都知道，严格控制低密度脂蛋白胆固醇，是降低心血管疾病风险的主要靶点。多数情况下，对于想要预防心血管疾病的高危极高危风险人群，降低低密度脂蛋白，都需要配合生活干预的同时，考虑降脂药物的使用。

降脂药物选择方面，他汀类药物目前仍然是控制低密度脂蛋白胆固醇的临床一线用药，此类药物可及性高，降脂作用明确，用药安全性也相对较高，此外还有额外的抗炎，降低心血管风险作用，仍然是首选的降脂治疗药物，但在实际临床上，有很多患者朋友，服用他汀完全不耐受，或使用最大耐受剂量的他汀，也不能把低密度脂蛋白控制到达标范围（如1.8mmol/L或1.4mmol/L）,这种情况，又该怎么办呢？

近日，权威学术期刊JAHA上发表的一项新的综述文章中，汇总了降低低密度脂蛋白胆固醇的非他汀药物，今天的这篇文章，就结合该综述文章的内容，以及个人的一些理解，为大家介绍4类非他汀的降脂药物。

在介绍这4类非他汀降脂药之前，首先我们应该明确下这些药物的使用时机，也就是在何种情况下，我们要考虑使用这些非他汀降脂药。以下2种情况，应该考虑启用非他汀药物治疗——

• 耐受最大他汀药物治疗的基础上，低密度脂蛋白控制仍然不达标的人群，这种情况往往是低密度脂蛋白胆固醇基线水平较高，同时有需要严格控制低密度脂蛋白的极高危风险人群。
• 需要进行降脂治疗，但又不能耐受任何他汀的情况，需要考虑使用非他汀降脂药，实现低密度脂蛋白的进一步控制。

简单来说就是，这些非他汀降脂药物，目前的临床应用主要有2个方面，一是和可耐受剂量的他汀联合强化降脂，二是作为他汀替代用药方案，用于完全不耐受他汀治疗的血脂控制和心血管疾病预防。

在综述文章中介绍了胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸螯合剂（消胆胺等），ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，单克隆抗体类PCSK9抑制剂以及siRNA类胆固醇吸收抑制剂类药物这5种非他汀降脂药，鉴于胆汁酸螯合剂目前临床应用已经较少，今天重点为大家介绍4类非他汀降脂药。

胆固醇吸收抑制剂

胆固醇吸收抑制剂类药物的代表药物是依折麦布，目前国内还有一个自研的新药海博麦布，其作用机理都是通过阻断肠道的胆固醇转运蛋白，从而抑制肠道和胆汁中的胆固醇吸收，并增加低密度脂蛋白受体数量来降低低密度脂蛋白胆固醇。

依折麦布单药治疗可使低密度脂蛋白胆固醇下降约18%，而联合他汀时，两者发挥协同作用，依折麦布可使低密度脂蛋白胆固醇进一步降低20%到25%，反而会更强。

依折麦布通常耐受性良好，是他汀类联合用药的最常用“搭档”，能够弥补他汀单独加大剂量影响耐受性且降脂效力不足的问题，中等剂量他汀或高剂量他汀，搭配依折麦布，都能够使低密度脂蛋白总体降低幅度达到50%到60%左右。

相比其他非他汀类药物，依折麦布的优势在于临床数据成熟，口服给药，而且一般耐受性较高，主要常见的不良反应是胃肠道不适等，但相比胆汁酸螯合剂类药物发生率要低多，极少数患者合用他汀时，会转氨酶升高的情况，也应注意。

柠檬酸裂解酶抑制剂

目前此类药物属于一种新型药物，已经获批的药物是贝派地酸，这个药物已经在美国获批，国内正在申报审批过程中。

贝派地酸的作用机理是通过抑制肝脏ATP柠檬酸裂解酶，减少了柠檬酸向乙酰辅酶A的转化，从而达到降低低密度脂蛋白胆固醇的作用。简单来说，贝派地酸其作用通路与他汀是同一条通路，但他汀的作用靶点在他汀类药物作用靶点的上游，同样也能发挥降脂作用。

从降脂幅度上来说，贝派地酸单独用药，能够使低密度脂蛋白降低23%左右，与他汀类药物联合使用，则能够在他汀基础上进一步使血脂降低15%到17%左右。除了他汀合用，如果是他汀完全不耐受的患者，该药物也可以和依折麦布联合使用，作为替代口服用药方案。

相比依折麦布，贝派地酸在安全性方面也不具优势，该药物会升高尿酸，高尿酸痛风患者禁用，同时与他汀合用，可能还会增加肌肉痛的不良反应，同时口服过程中，也可能会引起胃肠道不适，腹泻等问题，都值得注意。另外，有跟腱断裂病史或服用喹诺酮类药物的患者，应该慎用该药物，以免增加跟腱断裂的副作用风险。

单克隆抗体PCSK9抑制剂类

单抗类的PCSK9抑制剂国外主要是依洛尤单抗和阿利西尤单抗，目前国内已经获批的还有托莱西单抗，伊努西单抗，瑞卡西单抗，昂戈瑞西单抗等多个品种，大部分也将逐步纳入医保。

PCSK9抑制剂通过与PCSK9结合从而降低低密度脂蛋白受体的降解，提升肝脏分解胆固醇的能力发挥降脂作用，其单药降脂幅度可达45%到64%左右，降脂疗效不弱于高强度的他汀。

同样的此类药物既可以和他汀联合使用，也可以考虑单独应用于完全不耐受他汀的患者，目前主要使用人群还是有家族性高脂血症以及他汀完全不耐受人群的联合治疗和替代治疗。

PCSK9抑制剂类药物目前国内都是皮下注射给药的药物，给药周期为2到8周，一般可以由患者自行注射即可，但这种给药方式，应该评估患者用药过程的依从性，出现自行停药的几率往往较大。

在用药安全性方面，单抗类PCSK9抑制剂可能会发生注射部位不良反应，包括局部皮疹，皮肤瘀伤，肤色改变等，此外，此类药物还有可能会引起类似于咽喉炎，流鼻涕等感染样症状。

siRNA类PCSK9抑制剂

目前该类药物主要有一个，就是英克司兰。该药物与单克隆药物不同，其作用机理是通过小干扰RNA途径阻断PCSK9的产生，从而达到延长低密度脂蛋白受体，提升肝脏胆固醇分解能力的作用。相比单克隆药物，该药物的作用方式更直接，也不会产生单克隆药物长期使用可能产生耐药的风险。

从降脂幅度上来看，英克司兰对于低密度脂蛋白胆固醇的降幅在50%左右，同样也是可以与他汀类药物，依折麦布等联合使用的强效降脂药物。

在给药方式方面，英克司兰也是注射给药，但其给药间隔更大，一般在0月和3月分别2次注射后，每半年给药一次即可。此外，英克司兰的给药间隔大，每年只需要注射两次，因此可以由医疗专业人员给药，注射安全性也相对更有保障。

与单抗类的PCSK9抑制剂一样，英克司兰同样也要注意注射部位不良反应的问题，临床试验数据显示，其注射部位不良反应发生率约为5.9%。

英克司兰用药安全性高，用药间隔长，相比单抗类药物具有更好的用药依从性，但一个影响该药物应用的重点是价格问题，目前国内使用该药物的话，完全自费每年药费要在万元左右，是否需要使用该药物，还需要结合自身情况来合理评估。

参考文献：

Challenges in the Choice of Nonstatin Medications for Low-Density Lipoprotein-C Lowering for Cardiovascular Risk Reduction. JAHA. 2025 Oct 21;14(20):e044134.