【导读】提高（PD-1）单克隆抗体（mAb）疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效仍是癌症免疫治疗面临的一大挑战。

近日，郑州大学第一附属医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Enhancing immunotherapy efficacy in NSCLC through the combined use of phenelzine and Akkermansia muciniphila to regulate gut microbial metabolite 5-HIAA”，本研究中，研究人员发现，受肠道微生物群调节的 5-HIAA在免疫治疗无应答者的血清中浓度升高。补充 5-HIAA 会抑制抗 PD-1 单克隆抗体的疗效以及 CD8+T 细胞对肿瘤的浸润。使用单胺氧化酶抑制剂（MAO-I）苯乙肼（Phe）抑制 5-HIAA 的合成，从而提高了抗 PD-1 单克隆抗体的疗效。此外，补充阿克曼菌（AKK）也能降低血清中的 5-HIAA 水平。最后，苯乙肼（Phe）和阿克曼菌（AKK）的联合使用最大程度地抑制了 5-HIAA 的合成，并提高了免疫治疗的疗效。

背景知识

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肺癌仍是诊断率最高的癌症之一，约占所有癌症的 12%。几乎 85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过作用于肿瘤细胞或肿瘤浸润的 T 细胞来恢复肿瘤微环境（TME）中的抗肿瘤免疫。与传统化疗相比，ICIs 治疗使部分晚期 NSCLC 患者获得了长期生存。尽管一些抗 PD-1 mAb 已用于 NSCLC 的一线治疗，但其低应答率（<25%）的问题仍有待解决。近期研究越来越多地证实，肠道微生物群及其代谢产物显著影响 ICIs 的疗效，要么增强要么削弱其治疗效果。特别是近年来，大量研究在患者体内发现了众多与 ICIs 治疗成功密切相关的细菌种类和代谢产物。

AKK 与苯丙氨酸联合使用增强了抗 PD-1 单克隆抗体的疗效

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研究人员进一步观察了苯丙氨酸与 AKK 联合使用是否能进一步增强 LLC 小鼠体内抗 PD-1 单克隆抗体的疗效。结果表明，与单独使用苯丙氨酸或 AKK 相比，苯丙氨酸与 AKK 同时使用能最大程度地增强抗 PD-1 单克隆抗体的治疗效果。苯丙氨酸与 AKK 与抗 PD-1 单克隆抗体联合使用还显著延长了小鼠的生存期。比较各组小鼠的体重，未发现显著差异，表明我们的联合治疗不会导致小鼠出现与体重相关的不良反应。研究人员还比较了各组小鼠肿瘤中 CD3+ CD8+ T 细胞的比例，结果表明，苯丙氨酸与 AKK 协同抗 PD-1 单克隆抗体时，CD3+ CD8+ T 细胞的比例最高。上述结果表明了苯丙氨酸和 AKK 对抗 PD-1 单克隆抗体疗效的影响，研究人员考虑建立 NRs 的人源化小鼠模型，以模拟人类联合用药的效果。在 FMT, LLC 皮下注射后，按照常规给予每种联合疗法。结果表明，在苯乙胺和 AKK 的共同作用下，NRs 小鼠对抗 PD-1 单克隆抗体治疗的反应显著改善。联合治疗组小鼠的存活时间比单独使用这两种药物的任何一组都要长。此外，联合治疗还显著增加了 NRs 小鼠肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的数量。上述结果表明，苯乙胺与 AKK 联合使用的辅助治疗策略最大限度地提高了抗 PD-1 免疫治疗的疗效，包括提高了 NRs 小鼠对免疫治疗的敏感性。

AKK 与苯丙氨酸联合使用增强了抗 PD-1 单克隆抗体的疗效

结论

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总之，观察结果表明，血清 5-HIAA 可能成为预测抗 PD-1 免疫治疗效果的有前景的生物标志物。此外，研究人员还发现使用单胺氧化酶抑制剂（MAO-Is）或补充阿克曼菌（AKK）以降低 5-HIAA 浓度可能是增强免疫治疗效果的一种可行的治疗策略。

参考资料：

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