导读

胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆道的高致死性恶性肿瘤，5 年总体生存率仅 7%-20%，并且其发病率在全球范围内持续上升。多数患者确诊时已为晚期，无法接受根治性手术，且免疫检查点阻断（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗在 CCA 中疗效有限。

最新的研究发现，CCA 肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）中胆汁酸（Bile acids，BAs）浓度显著高于其他肿瘤，而癌症相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts，CAFs）作为 TME 的关键组分，其是否以及怎样调控 TME 及 CCA 的进展尚不清楚。

2025 年 6 月 26 日，山东大学齐鲁医院徐云飞、张宗利、荆卫强、潘畅团队在Cancer Cell 杂志发表了题为Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma 的研究论文，发现胆汁酸通过激活癌症相关成纤维细胞而诱导胆管癌免疫抑制微环境的形成，并进一步促进 CCA 进展。该研究为 CCA 患者分层及优化免疫治疗策略提供了新靶点与理论依据。

图 1 相关研究（图源：[1]）

1、BA 通过激活 CAFs 中的 GPBAR1 促进 CCA

首先，研究人员通过分析 157 例 CCA 患者血清 BA 的水平，发现血清 BA 升高与肿瘤直径增大、淋巴结转移显著相关，并且 BA 水平较高的患者肿瘤组织中耗竭 T 细胞比例显著增加，提示 BA 可能参与 CCA 免疫抑制微环境的形成。

BA 主要通过与胆汁酸受体结合发挥作用，包括 GPBAR1 等膜受体。基于单细胞转录组测序及流式细胞术分析，研究人员发现 GPBAR1 在 CCA 的 CAFs 中特异性高表达，GPBAR1 高表达还与 CCA 患者分化程度、血管侵犯及疾病分期相关，且提示预后不良。接下来，基于小鼠实验，他们发现 BA 能够通过激活 GPBAR1 促进 CCA 的体内外进展。

图 2 BA 通过激活 CAFs 中的 GPBAR1 促进 CCA（图源：[1]）

2、GPBAR1 等通过增强免疫抑制而促进 CCA 进展

在进一步的机制分析中，研究人员发现 GPBAR1 通过 Gαs-cAMP-SOX4 轴促进 CAFs 分泌 CXCL10。CXCL10 则可与 CCA 细胞表面的 CXCR3 结合，进一步诱导 TRIB3 表达，进而促进上皮-间质转化，增强细胞侵袭迁移能力。

与此同时，单细胞测序结果和趋化实验结果表明，CXCL10 还通过中性粒细胞表面 TLR4 介导的趋化作用招募中性粒细胞至 CCA 微环境，并且抑制中性粒细胞分化，将其维持在未成熟状态。

进一步的功能实验结果表明，未成熟的中性粒细胞可显著抑制 CD8 阳性 T 细胞的抗肿瘤活性，而清除中性粒细胞或输注成熟中性粒细胞则可改善抗肿瘤效果。更加重要的是，研究人员在临床样本中发现，高 BA 水平患者肿瘤内未成熟中性粒细胞比例更高，且与 CD8 阳性 T 细胞的耗竭程度呈现正相关。

图 3 未成熟中性粒细胞通过增强免疫抑制促进 CCA 进展（图源：[1]）

3、抑制 GPBAR1 或 CXCL10 可增强抗 PD-1 治疗疗效

在阐明了上述机制后，研究人员进一步探讨了其潜在临床应用价值。借助 GPBAR1-cKO 和 TLR4-cKO 小鼠肿瘤模型，他们发现使用抗 PD-1 抗体的治疗效果显著增强，肿瘤重量减少 50% 以上，生存时间延长。

此外，GPBAR1 抑制剂 SBI-115 或 CXCL10 中和抗体也可逆转高 BA 水平，并可减少对 ICIs 治疗疗效的抑制，显示出联合治疗的协同效应。

接下来，在对 52 例接受抗 PD-1/PD-L1 治疗的患者进行分析时，他们发现高血清 BA 水平患者的中位总生存期较低 BA 水平患者缩短 40%，更加说明 BA 水平可作为预测 CCA 免疫治疗响应的生物标志物。

图 4 抑制 GPBAR1 可增强 ICIs 的抗肿瘤效果（图源：[1]）

结语

本研究揭示了 CCA 微环境中 BA-GPBAR1-CXCL10 轴通过双重机制促进肿瘤进展与免疫逃逸的新机制：一方面，可促进上皮-间质转化，增强细胞侵袭迁移能力，促进肿瘤转移；另一方面，通过招募未成熟中性粒细胞而形成免疫抑制微环境，促进疾病进展。

同时，该研究还发现靶向 GPBAR1 或 CXCL10 可增强 CCA 免疫治疗敏感性，这为进一步优化 CCA 的免疫治疗、改善 ICIs 的疗效提供了新靶点与理论基础。

参考文献

[1] Huang et al., Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma. Cancer Cell. 2025 Jun 19.

首发：丁香学术

投稿：sunjiamei@dxy.cn; gulujun@dxy.cn