为什么很多人减肥时千辛万苦，瘦下来后却特别容易反弹？答案可能藏在脂肪组织里。新研究发现，肥胖可能给免疫细胞留下“记忆”，即使体重下降，这些细胞仍可能发生异常变化，继续阻碍脂肪分解。

据8月30日Science Alert报道，一项新研究发现，即使一个人已经成功减掉体重，脂肪组织中的某些免疫细胞仍可能保留肥胖留下的“记忆”，而这种持续存在的生物学改变，可能反过来阻碍减重。

随着科学家不断寻找应对全球肥胖危机的方法，研究已经证实，一旦进入肥胖阶段，对很多人来说，想找到一种能够长期有效维持体重下降的方法非常困难。但这种现象究竟为什么会发生，目前还没有完全弄清楚。

越来越多的证据表明，肥胖似乎会在人体内留下某种持续存在的“印记”，即使我们开始减重，这种影响也可能依然存在。今年早些时候发表的一项研究就发现，肥胖可能会给免疫细胞留下某种“记忆”。

如今，一项发表在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）上的新研究发现，肥胖还会对另一类免疫细胞产生影响。这些细胞就存在于脂肪组织内部，而且这种影响似乎会导致永久性的生物学变化，直接干扰脂肪减少。

来自日本多家研究机构的研究人员分析了小鼠脂肪组织中的巨噬细胞（adipose tissue macrophages，ATMs）。ATMs是脂肪组织中数量最多的免疫细胞，负责调节脂肪水平和炎症，抵御感染，同时清除死亡或受损细胞。这一过程被称为“胞葬作用”（efferocytosis）。

在实验中，研究人员让经过特殊培育的小鼠先增重，再减重。他们发现，即使这些动物开始减重，其脂肪组织巨噬细胞仍然存在一些永久性的变化。这些变化与mRNA剪接有关。

所谓mRNA剪接，是细胞对遗传信息进行“编辑”的过程，它决定了基因中的遗传指令最终如何被组合起来，用于制造蛋白质。

研究人员在论文中写道，这些发现表明，巨噬细胞中的“可变剪接图谱”可能会作为一种“肥胖记忆”被保留下来，并进一步影响细胞的表型。

肥胖究竟给脂肪组织留下了什么？

这项研究涉及不少生物学专业术语，但弄清楚几个关键分子之后，核心逻辑其实并不复杂。

研究人员最初注意到，那些减重幅度最小的小鼠，其脂肪组织巨噬细胞细胞核中的一种蛋白质CWC22水平较低。进一步实验发现，小鼠肥胖造成的细胞应激会降低CWC22水平，使这种蛋白质无法正常发挥作用。CWC22本身就是mRNA剪接过程中一个重要的“编辑因子”。

更值得注意的是，即使小鼠开始减重，脂肪组织巨噬细胞中仍有超过一半的基因发生了异常改变。

研究人员利用多组学和基因靶向技术发现，在肥胖状态下发生差异性剪接的基因中，有51.9%在小鼠减重后仍然处于异常状态。

研究人员认为，这种持续存在的剪接异常，是“肥胖记忆”的重要组成部分，其中约四分之一的变化依赖于CWC22。

换句话说，CWC22减少所造成的一系列变化，可能是这些免疫细胞形成“肥胖记忆”的关键环节之一。

研究人员随后进一步发现，异常的mRNA剪接会影响一个名为Scarb1的基因。而Scarb1发生改变后，又会削弱脂肪组织巨噬细胞的胞葬作用，也就是前面提到的“垃圾清理系统”。

当死亡和濒死细胞无法被有效清除时，它们会在脂肪组织中进一步堆积。研究人员发现，这会导致一种名为肌苷（inosine）的分子减少。肌苷能够促进脂解，也就是促进人体分解储存起来的脂肪。于是，一条从肥胖到减重困难的生物学链条逐渐浮现出来。

肥胖→细胞应激→CWC22减少→mRNA剪接异常→Scarb1异常→胞葬作用下降→死亡细胞堆积→肌苷减少→脂解受阻→减重变得更加困难。

研究人员深入到如此细致的细胞层面，虽然让这项研究显得有些难懂，但也让我们对肥胖“记忆”究竟如何形成，以及它为什么会妨碍减重，有了更加清晰的认识。

研究人员写道，这些发现表明，巨噬细胞中的异常可变剪接可能是肥胖后体重减轻困难的重要基础，也提示未来或许可以通过针对mRNA剪接过程的治疗方法，抵消这种“肥胖记忆”。

但距离真正用于治疗，还有很长的路

目前，针对这一机制的治疗方法仍然距离临床应用非常遥远。这项研究主要是在小鼠身上进行的，尽管其中部分发现也在人类细胞中得到了验证，因此还不能简单地把小鼠实验结果直接等同于人体情况。不过，这项研究仍然为我们已经知道的“肥胖记忆”增加了一块重要拼图。

越来越多的研究正在表明，不同类型的细胞可能以不同方式保存肥胖留下的“记忆”。这些记忆可能会在减重之后继续存在，并成为身体恢复到健康体重的障碍。而科学家对这些障碍了解得越深入，就越有可能找到绕开它们的方法。

研究人员指出，肥胖已经成为全球严重的公共卫生危机，其患病率正在快速上升，同时与预期寿命缩短以及巨大的社会经济负担有关。