Cell | 让“冷肿瘤”变得可攻击：研究发现肠神经胶质细胞可重塑结直肠癌免疫微环境
来源：生物探索
一提到麦角酸二乙酰胺（lysergic acid diethylamide，LSD），很多人的第一反应是“致幻”。但近日，一项发表于《Cell》的研究“Targeting peripheral 5-HT2AR enhances antitumor immunity in colorectal cancer”，却从LSD身上追踪出了一条与致幻几乎无关的结直肠癌免疫调控路径。
这并不是一项“用LSD治疗癌症”的研究。LSD更像是研究人员找到5-羟色胺2A受体（serotonin 2A receptor，5-HT2AR）抗肿瘤作用的起点。研究的核心，是随后开发的一种难以进入大脑的5-HT2AR激动剂——IHCH-8110，以及它如何通过肠神经胶质细胞（enteric glial cells，EGCs）改变肿瘤中的CD8+ T细胞。
这条路径最值得关注的地方在于：一个传统上与神经系统联系紧密的受体，最终改变的却是肿瘤免疫微环境。
LSD没有直接杀死肿瘤，却让一个受体浮出了水面
研究人员首先建立了MC38小鼠原位结直肠癌模型。
小鼠每天接受0.15 mg/kg LSD、连续10天后，肿瘤体积从对照组约65 mm³降至约25 mm³，肿瘤重量也从约55 mg下降到约30 mg。相比之下，只给一次LSD，肿瘤体积和重量虽然略有下降，却没有达到同样明显的效果。
有意思的是，在体外培养条件下，LSD并不能直接抑制MC38肿瘤细胞增殖。
那么，体内的肿瘤为什么缩小了？
答案开始指向免疫系统。
连续给药后，肿瘤内CD8+ T细胞由大约850个/mg肿瘤组织增加到约1400个/mg，而CD4+ T细胞没有明显改变。更重要的是，表达干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和颗粒酶B（granzyme B，GZMB）的细胞毒性CD8+ T细胞均明显增加。
也就是说，变化不只是“来了更多T细胞”，这些T细胞的效应状态也发生了改变。
随后的一项阻断实验让因果链更加清楚：加入选择性5-HT2AR拮抗剂MDL100907后，LSD带来的肿瘤抑制、CD8+ T细胞增加以及细胞毒性增强基本都被消除。
| 研究的问题因此发生了转变。 如果抗肿瘤作用依赖的是5-HT2AR，那么有没有可能保留这个受体的外周效应，却把LSD最棘手的中枢神经效应去掉？ |
不让药物进入大脑，抗肿瘤效应还能留下来吗？
这正是IHCH-8110被设计出来的原因。
在受体结合实验中，IHCH-8110对5-HT2AR的结合亲和力最高，Ki为 47.86 nM；对5-HT2BR和5-HT2CR的Ki分别为 102.3 nM和302.0 nM。
这里有一个容易被忽略的细节：IHCH-8110并不是“只碰5-HT2AR”的绝对特异性分子。功能实验显示，它可以激活5-HT2AR，也能够激活5-HT2CR，同时表现出5-HT2BR拮抗活性。后一点尤其值得注意，因为持续激活5-HT2BR与心脏瓣膜不良反应风险有关。
在5-HT2AR钙流实验中，IHCH-8110的EC50约为 478.6 nM；β-arrestin2募集实验中的EC50则约为 93.33 nM。与此同时，其hERG通道抑制IC50为 5.96 μM。
但这个分子最重要的设计特征并不只是受体活性，而是外周限制性（peripherally restricted）。
小鼠接受10 mg/kg IHCH-8110后，血浆中能够检测到较高药物浓度，而脑组织暴露明显较低；连续给药10天也没有发现明显脑内蓄积。在经典的头部抽动反应（head twitch response，HTR）实验中，0.15 mg/kg LSD会使小鼠头部抽动迅速增加，而1 mg/kg或10 mg/kg IHCH-8110均没有出现类似反应。其运动活动也没有显示出类似中枢兴奋剂的明显升高。
至少在这些小鼠实验条件下，抗肿瘤所需的5-HT2AR效应与明显的致幻样行为被分开了。 |
同一个肿瘤，CD8+ T细胞为什么突然多了起来？
接下来，研究人员把10 mg/kg IHCH-8110连续用于MC38原位肿瘤模型。
低剂量1 mg/kg基本没有明显作用，而10 mg/kg治疗10天后，肿瘤体积由约45～50 mm³降到约20 mm³，肿瘤重量也由约45～50 mg降至20 mg左右。
免疫微环境随之发生变化。
CD3+ T细胞占CD45+免疫细胞的比例大约由23%升至35%；每毫克肿瘤组织中的CD8+ T细胞约由750个增加到1100个以上。肿瘤边缘CD8+ T细胞密度则从约1.0×10³个/mm²增加至约1.5×10³个/mm²。IFN-γ+、TNF-α+和GZMB+ CD8+ T细胞也同步升高。
但研究人员没有停在一个相对“容易治疗”的模型上。
他们进一步使用了携带Apc、Kras和Trp53改变的AKP原位肿瘤。这类模型具有更明显的免疫冷（immune-cold）特征，与临床上多数微卫星稳定型（microsatellite stable，MSS）结直肠癌的某些免疫特征更接近。
在AKP模型中，IHCH-8110仍然把肿瘤体积从约40 mm³压低至20 mm³左右，同时明显增加肿瘤中的CD8+ T细胞。
更具信息量的是另一项实验：当研究人员用抗体清除CD8+ T细胞后，IHCH-8110的肿瘤抑制作用消失。
这意味着CD8+ T细胞并不是伴随肿瘤缩小而出现的“旁观者”，而是这一药物效应所必需的组成部分。 |
药物没有直接激活CD8+ T细胞，那么它究竟作用在谁身上？
故事到这里出现了一个关键转折。
如果IHCH-8110最终增强的是CD8+ T细胞，那么最直接的解释当然是：它可能直接作用于CD8+ T细胞。
实验结果却否定了这个假设。
绝大多数CD8+ T细胞并不表达明显的5-HT2AR。在体外直接把IHCH-8110加到CD8+ T细胞上，也不能明显增强它们的迁移或肿瘤杀伤能力。
研究人员随后检查了结肠中的多种细胞，发现肠神经胶质细胞（EGCs）具有较高的5-HT2AR表达。
这时，他们做了一项决定因果关系的实验：在EGCs中特异性敲除编码5-HT2AR的Htr2a基因。
正常对照小鼠接受IHCH-8110后，MC38肿瘤体积大约可以从接近100 mm³降至30 mm³左右；但在EGC缺失5-HT2AR的小鼠中，IHCH-8110几乎不再降低肿瘤体积。相应地，原本由大约1000个/mg增加到接近1800个/mg的CD8+ T细胞，也不再增加。
AKP模型得到了相似结果。
这一步把研究的逻辑从“相关”推进到了更强的因果证据：IHCH-8110不是绕过肠神经系统去刺激T细胞，而是先激活EGCs上的5-HT2AR，再间接重塑CD8+ T细胞反应。 |
CXCL10负责募集，IL-18负责增强效应：一条通路被拆成了两步
那么EGCs究竟向CD8+ T细胞发出了什么信号？
研究人员首先发现，IHCH-8110处理后，EGCs产生的趋化因子CXCL10显著增加。
正常EGCs接受药物刺激后，CXCL10荧光强度大约由2000升至3400左右；培养上清中的CXCL10由约150 pg/mL增加至约600 pg/mL。小鼠肿瘤间质液中的CXCL10则从约500 pg/mL提高到2000 pg/mL以上，血清中也出现明显增加。
但当EGCs缺失5-HT2AR时，这些变化基本消失。
功能实验进一步显示，IHCH-8110处理后的EGC培养液可以吸引更多CD8+ T细胞迁移；一旦用抗体中和CXCL10，迁移优势随之消失。而当研究人员直接在EGCs中敲除Cxcl10后，IHCH-8110对MC38和AKP肿瘤的抑制以及CD8+ T细胞募集都被大幅削弱。
如果说CXCL10解决的是“CD8+ T细胞如何进入肿瘤”，那么白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）更多涉及这些细胞到达以后处于什么功能状态。
IHCH-8110同样能够诱导EGCs增加IL-18；EGC培养液可增强CD8+ T细胞的细胞毒性，而中和IL-18后，这种增强效应消失。
| IHCH-8110 → EGC上的5-HT2AR → CXCL10和IL-18增加 → CD8+ T细胞募集与效应增强 → 肿瘤受到抑制。 |
更重要的是，这条链并不只存在于小鼠。
研究人员从结直肠癌患者组织中分离了原代人肠神经胶质细胞（human EGCs，hEGCs）。在8组配对实验中，以10 μM IHCH-8110处理24小时后，CXCL10和IL-18在转录、蛋白表达及培养上清检测中均出现增加。处理后的hEGC培养液能够促进人CD8+ T细胞迁移和细胞毒性，而分别中和CXCL10或IL-18后，相应效应明显减弱。
这些CD8+ T细胞随后还表现出更强的患者来源结直肠癌类器官（patient-derived organoid，PDO）杀伤能力。
它证明人源细胞中存在这套生物学响应，并不等于已经证明IHCH-8110能够治疗患者。 |
最吸引人的结果，出现在原本对PD-1阻断不敏感的肿瘤里
这项研究最接近临床问题的一步，是与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）阻断治疗联合。
在MC38模型中，治疗10天后，对照组肿瘤体积约90 mm³；单用IHCH-8110或抗PD-1抗体都可降到30～40 mm³左右，而联合治疗后则降到不足10 mm³，研究人员报告多数小鼠出现完全肿瘤排斥。
但更值得关注的是AKP模型。
单独使用抗PD-1时，AKP肿瘤体积与对照组几乎没有明显区别，都在约25 mm³附近——这正符合“免疫冷”肿瘤对免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）反应较差的特征。
加入IHCH-8110以后，结果改变了：IHCH-8110单药可以把肿瘤体积降至约15 mm³，而IHCH-8110联合抗PD-1后进一步降至约5 mm³。
换句话说，这项研究提出的并不是简单的“再加一种抗癌药”，而是一种不同思路： 先通过外周5-HT2AR-EGC轴改变肿瘤中CD8+ T细胞的数量和功能状态，再让原本缺少有效免疫反应的肿瘤重新获得对PD-1阻断的敏感性。 |
这可能比单纯追求更强的检查点抑制更值得思考，对于免疫冷肿瘤而言，问题有时并不是“刹车没有松开”，而是肿瘤里本来就缺少足够的效应T细胞。
值得关注的，不是“它能不能抗癌”，而是证据走到了哪一步
这项研究建立了一条相当完整的实验链：药理学阻断、CD8+ T细胞清除、EGC特异性5-HT2AR敲除、EGC特异性CXCL10敲除、人源EGC以及患者来源类器官，都指向同一个机制框架。
但它距离临床治疗仍有明显距离。
首先，目前的治疗有效性证据主要来自小鼠。人源实验属于离体细胞和类器官验证，而CXCL10、IL-18、5-HT2AR或GFAP表达与患者生存之间的关系来自队列数据库相关性分析。相关性可以增加生物学可信度，却不能证明患者接受5-HT2AR激动剂后一定获益。
其次，“不进入大脑”和“没有明显致幻样行为”目前是在小鼠药代动力学和行为实验中建立的。5-HT2BR拮抗、hERG IC50为5.96 μM以及短期小鼠耐受性都是有价值的早期安全信号，但不能直接等同于人体长期心血管安全性或神经精神安全性。
第三，IHCH-8110并非绝对专一的5-HT2AR激动剂，它还具有5-HT2CR激动活性和5-HT2BR拮抗活性。未来必须进一步厘清不同受体活性对疗效和安全性的贡献。
研究人员自己也指出，目前还没有解析EGC中5-HT2AR激活之后，究竟通过哪些细胞内信号和转录调控机制诱导CXCL10与IL-18。此外，在同时具有APC、KRAS、TP53和SMAD4改变的更侵袭性AKPS模型中，IHCH-8110单药并没有明显抑制肿瘤，只有与抗PD-1联合时才对原发肿瘤和肝转移显示作用，这也提示患者的分子背景可能决定治疗窗口。
因此，这项研究重要的启示是：结直肠癌的免疫微环境并不只受肿瘤细胞和免疫细胞决定。肠神经系统中的胶质细胞，也可能通过5-HT2AR-CXCL10/IL-18轴决定CD8+ T细胞能否进入肿瘤、以及进入以后处于怎样的功能状态。 |
对于大量目前仍难以从PD-1阻断中获益的免疫冷型结直肠癌而言，这提供了一个值得继续验证的方向，与其只研究怎样把T细胞的“刹车”松得更彻底，也许还应该关注：有没有办法先让足够多、状态合适的T细胞抵达肿瘤？
这可能才是这项研究留下的、比“致幻药抗癌”更有价值的问题。
参考文献
Wen Y, Tang L, Duan W, Ren Q, Ni Y, Chen S, Chen J, Yang L, Wang H, Chen Y, Zheng Y, Pan X, Du H, Huang M, Zeng A, Zhou Z, Zhang Z, Ji H, Ge G, Zeng YA, Zhang W, Wang S, Cheng J, Wang S, Chen J. Targeting peripheral 5-HT2AR enhances antitumor immunity in colorectal cancer. Cell. 2026 Aug 4:S0092-8674(26)00826-3. doi: 10.1016/j.cell.2026.07.028. Epub ahead of print. PMID: 42551424.
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