在50岁以下成年人中，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变胶质瘤是最常见的恶性脑癌。这类肿瘤生长缓慢却高度顽固，复发率高，长期以来给临床治疗带来巨大挑战。IDH突变胶质瘤的临床治疗重点主要放在手术切除肉眼可见的肿瘤团块上。然而一个核心问题始终悬而未决： 这种肿瘤究竟从何而来，又是在什么时候、以怎样的方式开始在大脑中萌芽的？

近期，韩国科学技术院与延世大学联合团队在一项发表于《科学》的研究中，为这个问题提供了迄今最为直接、系统的答案。研究指出， IDH突变胶质瘤起源于正常大脑皮层中的胶质祖细胞，这些看似正常的细胞早在肿瘤形成之前多年，就已悄然携带了最初的IDH突变，为后续肿瘤的演化埋下伏笔。

这一发现源于对肿瘤组织及其周边“正常”脑组织的分析。研究团队收集了70名受试者的142份样本，其中包括32例IDH突变胶质瘤患者以及38名对照个体。样本不仅涵盖肿瘤组织，还包括了远离肿瘤边界、在影像学和病理学上正常的肿瘤周围皮层、侧脑室下区以及外周血。通过一系列高灵敏度技术，研究团队得以捕捉到隐藏在正常组织中的极低频率突变信号。

▲研究表明，胶质祖细胞是IDH突变胶质瘤中携带初始驱动突变的起源细胞（图片来源：参考资料[1]）

分析结果揭示了一个关键事实： 在约40%的IDH突变胶质瘤患者中，肿瘤周围的皮层组织已经存在低水平的IDH1突变，但未检测到其他癌症驱动突变。这表明 IDH突变作为最初的驱动事件，并非发生在肿瘤主体内部，而是在正常的脑组织中悄然“生根”，最终缓慢进展为临床可检测的肿块。

这些携带初始突变的细胞究竟是何种身份？研究团队运用空间转录组技术，同时解析基因表达与细胞位置。分析结果指向了 胶质祖细胞，尤其是其中的少突胶质前体细胞。这些细胞在常规组织学检查下完全正常，却是 IDH突变的主要“储库”。后续实验证实胶质祖细胞正是肿瘤发生的“起源细胞”。

为了进一步验证这类细胞与IDH突变胶质瘤的关系，研究人员构建了小鼠模型，将在人类患者中发现的驱动突变组合定向引入小鼠的少突胶质前体细胞。实验结果显示，携带 Idh突变的祖细胞首先发生克隆扩增，随后逐步获得额外的驱动突变，最终发展为特征与人类IDH突变胶质瘤高度一致的肿瘤。这一实验提供的直接证据表明，胶质祖细胞是IDH突变胶质瘤的起源地。

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从疾病演化的视角看，这项研究描绘了一幅清晰的图景：IDH突变可以在正常脑组织的特定祖细胞中作为初始事件，长期存在；此后， 只有一部分细胞会逐步累积其他关键驱动突变，最终跨越临界点，发展为临床可见的肿瘤。这一过程解释了仅依靠手术切除可见肿块为何难以根治IDH突变胶质瘤，因为疾病的“种子”可能早已播撒在更多看似正常的细胞中。

研究人员指出，针对不同脑肿瘤亚型，根据其起源细胞和起源部位进行靶向性策略，将为改变早期诊断和抑制复发的治疗范式提供重要线索。该研究不仅补全了胶质瘤发生过程中的关键一环，也为开发针对肿瘤起源阶段的新型早期诊断方法与预防性治疗策略奠定了坚实的基础。

参考资料：

[1] Park et al., IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation. Science (2026). DOI: 10.1126/science.adt0559