自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)是一种常见于儿童期的发展性精神障碍，以社会沟通障碍、兴趣限制和刻板行为为特征。ASD在全球范围内的发病率不断上升，已成为全球关注的公共卫生问题。近年来，“健康与疾病的发育起源”(DOHaD)理论受到广泛关注，重点关注人类疾病的胎儿起源。宫内生长受限(IUGR)是子宫内的一种不良事件，导致婴儿出生时的出生体重比年龄平均体重低两个标准差或低于年龄的第10个百分位数。IUGR是一种常见的产科疾病，也是早产、呼吸窘迫甚至死亡的主要原因。近二十年来，IUGR的发病率也迅速上升，发展中国家的发病率高达近30%，远高于发达国家。流行病学调查显示，IUGR患儿成年后易患多种慢性疾病，其中包括ASD。这些发现表明自闭症谱系障碍有胎儿发育的起源。

咖啡因是一种黄嘌呤生物碱，广泛存在于咖啡、茶、能量饮料、食品和止痛药中。产前咖啡因暴露(PCE)是非常普遍的，大约60%到75%的孕妇喝含咖啡因的饮料。此外，环境中还有大量的咖啡因残留，孕妇会在不知不觉中接触到它们。在过去的二十年里，我们周围水体中咖啡因及其衍生物的含量显著上升。此外，长时间接触受污染的水会导致咖啡因在生物体中通过食物链转移和积累，最终导致咖啡因残留物在人体内的生物积累。流行病学调查显示，怀孕期间摄入咖啡因与IUGR的风险增加有关，并且这种关系在整个怀孕期间持续存在。基于新生儿人体测量学的研究发现，怀孕期间咖啡因的摄入量，即使远低于每天200毫克的推荐摄入量，也会导致胎儿生长迟缓。最近，PCE被报道与低出生体重密切相关，低出生体重是IUGR bb的主要表现。PCE还会影响儿童的大脑发育和认知能力。我们之前的研究证实PCE可导致子代大鼠IUGR和神经发育受损。然而，pce诱导的IUGR后代是否易患ASD尚不清楚。

肠道菌群(gut microbiota)的组成和功能与宿主神经系统的发育和功能密切相关。据报道，与健康人相比，包括自闭症谱系障碍在内的神经精神疾病患者的肠道微生物群发生了改变。在ASD小鼠模型中，增加的肠道拟杆菌驻留被证明通过抑制肠道氨基酸运输和降低血清谷氨酰胺水平来促进疾病进展。此外，将健康人的粪便微生物群移植到ASD患者身上可以缓解他们的症状，如嗜睡、刻板印象和不恰当的语言。这些结果表明，肠道菌群异常与ASD的发病有关。此外，产前抗生素暴露可能导致婴儿肠道微生物群的组成改变，并增加ASD的风险，这表明肠道微生物群相关的ASD易感性可以追溯到宫内时期。

肠道微生物群可以通过代谢产物调节宿主神经系统的发育和功能。吲哚-丙酸(IPA)是肠道微生物群的主要色氨酸代谢物之一，不能由人体细胞产生。IPA也是芳烃受体(AHR)的内源性配体，能够穿过血脑屏障。将ASD儿童的粪便微生物群转移到无菌小鼠身上，导致微生物群相关色氨酸代谢和ASD样症状的变化，这表明肠道微生物群的色氨酸代谢(如IPA的产生)与ASD之间存在关联。已知ASD患者海马结构改变，伴有海马小胶质细胞过度激活和神经元突触修剪异常。一项机制研究表明，小胶质细胞过度激活可能是AHR缺失的结果。此外，我们之前的代谢组学研究表明，pce诱导的IUGR大鼠b血清IPA水平明显降低。因此，肠道菌群异常介导的IPA/AHR信号下调可能是pce诱导IUGR后代ASD发展的重要因素。

本研究中证实，ppe诱导的雄性IUGR大鼠肠道微生物群紊乱及其代谢产物IPA的产生减少，导致IPA通过外周循环进入海马的数量减少，导致海马IPA/AHR/NF-κB信号失调。随后是海马小胶质细胞过度激活和神经元突触过度修剪，最终出现asd样表现。此外，产后口服补充IPA可以有效逆转iugr相关的ASD病理和表现。研究揭示了肠道微生物群-IPA-脑轴在iugr相关的ASD样症状中的作用，并提出补充肠道微生物群特异性衍生物IPA可能是预防和治疗胎儿源性ASD的一种有希望的策略。研究还强调了在怀孕期间避免不良环境因素刺激和确保儿童期肠脑轴发育的重要性。