【导读】炎症性肠病（IBD）在全球范围内呈上升趋势，慢性炎症的持续存在可能会导致结肠炎相关的结直肠癌（CAC）。KLK1 在肠黏膜屏障中的潜在作用仍不清楚。

近日，南京大学/上海交大/南京中医药大学研究团队合作在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“KLK1 as an Epithelial-Specific Brake Inhibits Colorectal Tumorigenesis by Suppressing B1R-Mediated Fibroblast Phenotypic Transition”，本研究探究了 KLK1 在维持肠屏障完整性方面的保护作用。KLK1-AAV2 敲低小鼠表现出结肠炎症状加重，包括严重腹泻和黏膜屏障标志物受损，而溃疡性结肠炎患者和结直肠癌样本中的 KLK1 水平显著降低。至关重要的是，补充 KLK1 可逆转这些病理变化，表明其在维持上皮屏障功能和调节成纤维细胞-细胞外基质相互作用方面具有双重作用。这些发现将 KLK1 定位为治疗结肠炎和预防结直肠癌的潜在治疗靶点，通过其对黏膜保护和基质重塑过程的调节，为炎症性肠病的发病机制提供了新的见解。

背景知识

01

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性炎症性肠病。长期的慢性炎症会增加 UC 患者结肠炎相关结直肠癌（CAC）的发病率。结直肠癌的发病顺序为腺瘤 - 异型增生 - 癌，而 CAC 的发病顺序为炎症 - 异型增生 - 癌。激肽释放酶 - 激肽系统（KKS）是参与炎症反应的体液防御系统的一部分。然而，在严重炎症情况下，KKS 会放大炎症级联反应，导致组织破坏和慢性炎症。

EGR1 被确定为结肠炎相关癌症发病机制中 KLK1 的关键转录调节因子

02

先前的研究发现，在炎症转化过程中 KLK1 的表达显著降低，但其调控机制尚不明确。为了揭示 KLK1 表达的分子基础，研究人员将从转录调控水平进一步探究影响 KLK1 调控的机制。

为了进一步确认 EGR1 对 KLK1 的调控作用，研究人员设计了 EGR1 过表达/挽救实验和荧光素酶报告基因检测，以进一步验证 EGR1 与 KLK1 之间的调控关系。研究表明，当 EGR1 过表达时，KLK1 的转录水平显著上调（P < 0.0001）。这部分的结果表明 EGR1 可促进 KLK1 的表达，提示 EGR1 可能作为 KLK1 的转录激活因子，支持了两者之间的调控关系。

此外，研究人员还构建了一个包含 KLK1 启动子的荧光素酶报告质粒。结果表明，在 HT29-MTX 细胞中，EGR1 过表达组显著提高了 KLK1 启动子的荧光素酶活性（P < 0.0001），而基础载体（pGL3-Basic）则没有显著激活作用。基础载体组显示在炎症条件下荧光素酶活性降低，而 EGR1 过表达组表明其对 KLK1 启动子具有显著的转录激活作用（P = 0.0118）。该实验直接证明了 EGR1 可通过启动子在功能水平上激活 KLK1 的表达。

随后，研究人员利用 Jaspar Base 预测 EGR1 与 KLK1 转录起始前区域的可能结合位点，结果揭示了五个可能的结合位点。研究人员研究了细胞因子刺激下 EGR1 的结合情况，发现 IL-1β/TNF-α 减弱了其与 KLK1 启动子区域的结合，这解释了炎症后 KLK1 表达的下降。因此，EGR1 可能是 KLK1 的转录促进因子。

这些发现首次揭示了 EGR1 是调节 KLK1 表达的关键转录因子，从转录水平上为 KLK1 表达失调提供了分子机制，表明 EGR1-KLK1 轴可能通过调节 PTEN 等通路抑制炎症向癌症的转化，为靶向干预提供了新策略。

KLK1 的减少可能是由于 EGR1 的转录调控所致

研究意义

03

这些发现加深了我们对 KLK1 在结肠炎和结直肠癌中作用的理解，并为新的治疗策略奠定了基础。KLK1 作为治疗结肠炎和炎症相关癌症或腺瘤癌的药物具有潜在的应用前景，但仍需进一步深入研究和改进。

参考资料：

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